CH474514A

CH474514A - Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern

Info

Publication number: CH474514A
Application number: CH11769A
Authority: CH
Inventors: Albrecht Dr Edenhofer; Henri Dr Ramuz; Hans Dr Spiegelberg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-06-24
Filing date: 1966-06-24
Publication date: 1969-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel
EMI1.1
oder von in den aromatischen Ringen A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Nitro oder Trifluormethylgruppen substituierten Derivaten davon, in welcher Formel R1 einen über Stickstoff mit der Methylengruppe verknüpften, ganz oder teilweise hydrierten Pyridin- oder Pyrazinrest darstellt, der in p Stellung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest verknüpft ist, Y eine Carbonyl- oder Methylengruppe bezeichnet und Ac den Rest einer organischen oder anorganischen Sauerstoffsäure darstellt, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.

Als Acyloxyreste kommen vor allem Reste, die sich zugsweise niedere Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ableiten, in Betracht, sowie ferner auch Reste anorganischer Säuren, beispielsweise der Phosnhor- oder Kohlensäure.

Die vorstehend erwähnten Alkylgruppen sind vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl. Auch die Alkoxygruppen enthalten vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy. Von den Halogenatomen sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt.

Die Pyridin- und Pyrazinreste sind ganz oder teilweise hydriert. Geeignete Reste sind der Dihydropyridin-, Tetrahydropyridin-, Piperidin-, Dihydropyrazin-, Tetrahydropyrazin- und Piperazinrest.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
oder ein in den Ringen A und B entsprechend substituiertes Derivat davon oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindungen mit einem entsprechenden Veresterungsmittel umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
in der R2 Halogen oder Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxy bedeutet oder zusammen mit der Hydroxylgruppe eine Sauerstoffbrücke bildet, mit einer Verbindung der Formel
H-R1 IV umsetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.4
mit einer Verbindung der Formel
EMI1.5
in der R3 Halogen, Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxy bedeutet oder zusammen mit der Hydroxylgruppe eine Sauerstoffbrücke bildet, umsetzt.

Die erfindungsgemässe Veresterung von Verbindungen der Formel II kann in der Weise durchgeführt werden, dass man beispielsweise ein Halogenid oder ein Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäureanhydrid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin bei Raumtemperatur auf die Verbindung der Formel II einwirken lässt, während man bei der Einführung des Phosphorsäureoder Kohlensäurerestes vorteilhaft höhere Temperaturen, z.B. bei der Acylierung mit Orthophosphorsäure etwa 50 bis etwa 1000C, bei der Acylierung mit Chlorkohlensäuremethylesters die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches anwendet.

Erhaltene Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden nicht wässerigen Säure hergestellt.

Erhaltene Verbindungen der Formel I, in der Y eine Carbonylgruppe darstellt, kann in an sich bekannter Weise, zB. durch Einwirken niederer Alkanole oder Glykole, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglykol ketalisiert werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, sowie die Ketale und Säureadditionssalze dieser Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem, insbesondere durch eine starke psychosedierende Wirkung aus.

Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel I 1,0 g 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl- 1(2H)pyridyl)-2-hy- droxy-propoxy-benzophenon wird in 10 ml abs. Pyridin gelöst und mit 2 ml Acetanhydrid versetzt. Das Reak tionsgemisch bleibt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Es wird anschliessend in 50 ml Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Das nach dem Abdampfen des Äthers zurückbleibende öl wird in wenig Äthylalkohol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure kongosauer gestellt. Das nach Zugabe von Äther kristallin ausfallende 4-[3 -(3 ,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H)pyridyl) - 2 - acetoxy-pro- poxy3-benzophenon-hydrochlorid schmilzt nach dem Umfällen aus Äthanol/Äther bei 181-1820C.

In analoger Weise erhält man bei Einsatz von: &alpha;-[(p-Benzyl-phenoxy)-methyl]-3,6-dihydro-4-phenyl-1 (2H)-pyridin-äthanol, das 1 -[(p-Benzyl-phenoxy) -methyl] -2-f3,6-dihydro-4-phenyl -1- (2H)pyridylj -äthylacetat-hy- drochlorid, Fp. 1780C (Zers.).

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-[3-(3,6-Di- hydro-4-phenyl- 1 (2H)-pyridyl)-2-hydroxy -propoxyJ- ben- zophenon kann wie folgt hergestellt werden: 12, 7 g 4-[2,3-Epoxy-propoxy]-benzophenon werden in 50 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 8,0 g 4-Phe nyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phenyl-1(2H)-pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon schmilzt bei 109 1100C.

Beispiel 2
In eine Schmelze von 25 g o-Phosphorsäure werden nach Zugabe von 5 g Phosphorpentoxyd unter Rühren bei 60 C innerhalb 1 Stunde 4,5 g 4-[3-(3,6-Dihydro-4- -phenyl-1(2H)pyridyl)-2-hydroxy-propoxy]-benzophenon -hydrochlorid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden bei 600C gerührt. Der frei werdende Chlorwasserstoff wird von Zeit zu Zeit durch Evakuieren entfernt. Das sich nach Abkühlen und Verdünnen mit Wasser abscheidende dickflüssige öl wird 20 Minuten mit 30 ml 2 n Salzsäure gekocht. Das in der Kälte kristallin ausfallende 1 -[(p-Benzoyl-phenoxy)-methyU-2- -[3, 6-dihydro-4-phenyl-1 1 (2H)pyridylj-äthyl-orthophosphat schmilzt bei 246-248 C.

Beispiel 3
4,48 g 4-[3-(3, 6-Dihydro-4-phenyl-1 (2H) pyridyl)-2-hy- droxypropoxyj4'-chlor-benzophenon und 1,06 g Natriumcarbonat werden unter Rühren in 50 ml Aceton suspendiert und innerhalb 30 Minuten unter Rückflussbedingungen mit einer Lösung von 1,89 g Chlorameisensäuremethylester in 10 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und bleibt anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das ausfallende Natriumchlorid wird abfiltriert. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Benzol gelöst und an Kieselgel adsorbiert.

Das durch Eluieren erhältliche 1 -f(p-Chlor-benzoyl-phenoxy) -me- thyu-2-[3 ,6dihydro4-phenyl- 1 (2H)pyridyl]-äthyl-methyl- carbonat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 93-960C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern der Formel I EMI2.1 oder von in den aromatischen Ringen A und B durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen substituierten Derivaten davon, in welchen Formel R1 einen über Stickstoff mit der Methylengruppe verknüpften, ganz oder teilweise hydrierten Pyridin- oder Pyrazinrest darstellt, der in p Stellung mit einem gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituierten Phenylrest verknüpft ist, Y eine Carbonyl- oder Methylengruppe bezeichnet und Ac den Rest einer organischen oder anorganischen Sauerstoffsäure darstellt, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel EMI3.1 oder ein in den Ringen A und B entsprechend substituiertes Derivat davon oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindungen mit einem entsprechenden Veresterungsmittel umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.

2; Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der Formel I in ein Ketal überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Veresterungsmittel ein Halogenid oder Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure einsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Veresterungsmittel Chlorameisensäuremethylester einsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran- spruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel II 4-[3-(3,6-Dihydro-4-phe- nyl- 1 (2H)pyridyl) -2-hydroxypropoxyj-4'-chlor- benzophe- non einsetzt.