CH475237A

CH475237A - Verfahren zur Herstellung neuer Isatin-B-Thiosemicarbazone

Info

Publication number: CH475237A
Application number: CH713167A
Authority: CH
Inventors: Prakash Dr Arya Vishwa
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1964-06-11
Filing date: 1964-06-11
Publication date: 1969-07-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Isatln-P-Thiosemicarbazone
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von j3-Thiosemicarbazonen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie eine Wirkung gegen Viren. So sind sie z.B. bei Virus-Infektionen, wie bei der durch Vaccinia-Virus an der Maus hervorgerufenen Infektion, wirksam. Sie können dementsprechend als Heilmittel, vor allem bei Virus-Erkrankungen, verwendet werden. Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindungen liegt noch darin, dass sie Säuresalze bilden und als solche in wässrige Lösung gebracht werden können.

Zudem besitzen sie eine vergleichsweise geringe Toxizität.

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin Ph einen unsubstituierten oder Halogen- oder Trifluormethyl-substituierten Phenylen-(1,2)-rest darstellt und Z eine Diniederalkylamino- oder N-Niederalkyl-N -cycloalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino oder Piperazinogruppe darstellt, oder ihren Salzen.

Substituenten im Rest Ph sind vorzugsweise in 4,6 und/oder 7-Stellungen. Eine Diniederalkylaminogruppe Z ist z.B. die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino- oder N-Methyl-N-äthylaminogruppe und eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe z.B. die N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclohexylaminogruppe, während eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe gegebenenfalls substituiert ist, und z.B. die Pyrrolidino-, Piperidino oder Morpholinogruppe und eine gegebenenfalls substituierte Piperazino- z.B. die N-Methyl- oder Hydroxyäthyl-piperazinogruppe darstellt.

Aus dieser Gruppe sind als hervorragend zu bezeichnen die Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin Zl eine Di-niederalkylaminogruppe, wie die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, N-Methyl -N-äthylaminogruppe, eine N-Nied eralkyl-N-cycloalkyl- aminogruppe, wie die N-Methyl-N-cyclopentyl-oder -cyclohexylgruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe, wie die Pyrrolidino-, Piperidino oder Morpholinogruppe, oder eine Piperazino-, wie die N-Methyl- oder Hydroxyäthylpiperazinogruppe, darstellt.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man ein p-Thiosemicarbazon der Formel
EMI1.3
worin Ph die angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon mit Formaldehyd bzw. einem formaldehydabgebenden Mittel und einem Amin der Formel H-Z oder einem Salz davon umsetzt. Diese Reaktion wird gemäss der Mannich-Reaktion durchgeführt. So kann man an stelle von Formaldehyd solchen abgebende Mittel verwenden, wie Trihydroxymethylen oder Paraformaldehyd, wenn erwünscht, in Gegenwart einer Säure. Die Aminoverbindung kann-in Form eines Salzes verwendet werden.

Zweckmässig nimmt man die Reaktion in einem Verdünnungsmittel, wie einem Alkohol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, vor. Zweckmässig arbeitet man bei erhöhter Temperatur und/oder in geschlossenem Gefäss.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure, Me. thionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden.

In den folgenden Beispielen werden Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Eine Lösung von 4,4 g Isatin-e-thiosemicarbazon in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,42 g Morpholin und 1,8 ml 37% iger wässriger Formaldehydlösung 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Beim Kühlen kristallisiert das l-Morpholinomethyl-isatin-3-thiosemicarbazon aus. Umkristallisiert aus absolutem Äthanol schmilzt es bei 2152160.

In gleicher Weise kann man unter Auswahl der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: 1 -(N'-Phenyl-piperazinomethyl) -isatin-3- thiosemicarba- zon, das nach Umkristallisieren bei 1910 (Zersetzung) schmilzt; 1 -(N'--Hydroxyäthyl-piperazinomethyl)-isatin -3- thiose- micarbazon, dessen Dihydrochlorid-monohydrat nach Umkristallisieren aus Methanol bei 1900 (Zersetzung) schmilzt; 1 -Dimethylamino-methy1 -isatin-3- thiosemicarbazon, F.

1600; 1 - Diäthylamino - methyl - isatin -3- thiosemicarbazon, F.

1350; 1 -Di-n-butylaminomethyl -isatin-3- thiosemicarbazon, F.

1100; 1 - (N-Methyl-N-cyclohexylamino-methyl)-isatin -3- thiose- micarbazon, F. 1650; 1 -(2,6-Dimethylmorpholino-methyl) - isatin-3-thiosemicar- bazon, F. 1850; und l-Diisooctyl-aminomethyl -isatin-3- thiosemicarbazon, F.

190 (mit Zersetzung).

Beispiel 2
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon in
150 ml Tetrahydrofuran wird mit 5,16 g Diisobutylamin und 3,6 ml einer 37% eigen wässrigen Formaldehydlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit 3 ml Äthanol versetzt. Durch Kühlen erhält man das l-Diisobutyl-aminomethyl-isatin-3-thiosemicarbazon der Formel
EMI2.1
in kristalliner Form, welches bei 185 nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol schmilzt.

In ähnlicher Weise kann man bei geeigneter Auswahl der entsprechenden Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: l-Pyrrolidinomethyl-isatin - 3- thiosemicarbazon, F. 1771780; l-Piperidino-methyl-isatin-3-thiosemicarbazon F. 1743; 1 -(2-Methylpiperidino-methyl) - isatin-3-thiosemicarbazon, F. 1520; 1 -(4-Methylpiperidino-methyl) - isatin-3-thiosemicarbazon, F. 1760; und 1-(2-Äthylpiperidino-methyl)-isatin-3-thiosemicarbazon, F. 14wo.

Beispiel 3
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 4,52 g 3-Äthylpiperidin und 3,6 ml einer 37% eigen wässrigen Formaldehydlösung behandelt; das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss während 3 Stunden gekocht und dann unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol angerührt. und nach dem Kühlen erhält man das 1-(3-Äthylpiperidino-methyl)-isatin-3- -thiosemicarbazon der Formel
EMI3.1
in der Form des kristallinen Hemihydrats. Aus Methanol umkristallisiert schmilzt das Produkt bei 1400.

Folgende Verbindungen werden in ähnlicher Weise hergestellt: 1 -(2-Diphenylmethyl-piperidinomethyl) -isatin-3-thiosemi- carbazon, F. 1200; 1-(3 -Hydroxypiperidino -methyl)-isatin-3- thiosemicarba- zonhemihydrat, F. 17O0; I-(4-n-Propyloxy-4- phenyl- piperidinomethyl)- isatin-3- -thiosemicarbazon, F. 1780;

1 -(4-Cyano-4-phenyl-piperidinomethyl) -isatin-3-thiosemi- carbazon, F. 203-2040; 1 -(4-Carboxypiperidino-methyl) -isatin-3- thiosemicarba- zon, F. 195-1960; 1 -(1 ,2,3,6-Tetrahydro- 1 -pyndyl-methyl) -isatin-3-thiosemi- carbazon, F. 170-1710; und 1-(4-Phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydro-l-pyridyl-methyl)-isatin-3- -thiosemicarbazon, F. 1700.

Beispiel 4
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon in
150 ml Tetrahydrofuran wird mit 4 g 1 -Methylpiperazin und 3,6 ml einer 37% eigen wässrigen Formaldehydlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss während 3 Stunden gekocht, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei ein hygroskopischer kristalliner Niederschlag gebildet wird, welcher aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert wird. Man erhält so das 1-(4-Methylpi perazino-methyl)-isatin-3 -thiosemicarbazon- monohydro- chlorid der Formel
EMI3.2
welches als Dihydrat bei 2000 unter Zersetzung schmilzt.

Folgende Verbindungen werden in gleicher Weise hergestellt: 1 .[4.(2-Äthylphenyl)-piperazinomethyl] -isatin-3 -thiosemi- carbazon-monohydrochlorid-dihydrat, F. 1550 (Zerset zung); und 1 -[4-(4-Fluorphenyl) -piperazinomethyl] - isatin-3 -thiosemi - carbazon, F. 1500.

Beispiel 5
Eine Lösung von 8,8 g Isatin-3-thiosemicarbazon in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 6,32 g l-Carbäthoxy- -piperazin und 3,6 ml einer 37% eigen wässrigen Formaldehydlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird mit 5 ml Äthanol aufgerührt und gekühlt. Man erhält so das l-(4-Carbäthoxypiperazino-methyl)-isatin -3-thiosemicar- bazon der Formel
EMI3.3
in kristalliner Form, welches, aus absolutem Äthanol umkristallisiert, bei 1780 schmilzt.

Beispiel 6
Eine Lösung von 4 g 5-Brom-isatin-3-thiosemicarbazon in 75 ml Tetrahydrofuran wird mit 1,5 g Morpholin und 1,2 ml einer 37% eigen wässrigen Formaldehydlösung behandelt, und das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird mit 5 ml absolutem Äthanol aufgerührt, und man erhält so das kristalline 5-Brom-l-morpholino methyl-isatin-3-thiosemicarbazon der Formel
EMI3.4
Dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 1930.

Beispiel 7
Eine Lösung von 4,4 g Isatin-3-thiosemicarbazon in 75 ml Tetrahydrofuran wird mit 2,62 g 2, 6-Dimethyl- -thiomorpholin und 1,75 ml einer 37% eigen wässrigen Formaldehydlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 2 ml Methanol trituriert und abgekühlt. Man erhält so das kristalline l-(2,6-Dimethyl- thiamorpholinomethyl) -isatin3- -thiosemicarbazon der Formel
EMI4.1
das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol bei 170 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Isatin-0-Thiosemi- carbazone der Formel EMI4.2 worin Ph einen unsubstituierten oder Halogen-oder Trifluormethyl-substituierten Phenylen-(1,2)-rest darstellt und Z eine Di-niederalkylamino oder N-Niederalkyl-N -cycloalkyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino- oder Piperazinogruppe darstellt, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein p-Thiosemi- carbazon der Formel EMI4.3 oder ein Salz davon mit Formaldehyd bzw. einem formaldehydabgebenden Mittel und einem Amin der Formel H-Z oder einem Salz davon umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Formaldehyd-abgebendes Mittel verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die entsprechenden freien Verbindungen überführt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die entsprechenden freien Verbindungen überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt oder die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt oder die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe verwendet, dass man das 1 -Mor- pholinomethyl-isatin-3-thiosemicarbazon oder Salze davon erhält.