CH480336A

CH480336A - Verfahren zur Herstellung neuer Thiosemicarbazone

Info

Publication number: CH480336A
Application number: CH713267A
Authority: CH
Inventors: Prakash Dr Arya Vishwa
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1964-06-11
Filing date: 1964-06-11
Publication date: 1969-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Thiosemicarbazone
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von ss-Thiosemicarbazonen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie eine Wirkung gegen Viren. So sind z. B. bei Virus-Infek- tionen, wie bei der durch Vaccinia-Virus an der Maus hervorgerufenen Infektion, wirksam. Sie können dementsprechend als Heilmittel, vor allem bei Virus-Er krankungen, verwendet werden. Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindungen liegt noch dlarin, da# sie Säuresalze bilden und als solche in wässrige Lösung gebracht werden können. Zudem besitzen sie eine ver gleichsweise geringe Toxizität.

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbin dungen der Formel
EMI1.1
worin Ph einen unsubstituierten oder halogen-oder trifluormethyl substituierten Phenylen- (1, 2)-rest darstellt, oder ihren Salzen.

Substituenten im Rest Ph sind vorzugsweise in 4, 6 und/oder 7-Stellungen, während z. B. Athylen oder einen geraden oder verzweigten Propylen-, Butylen-oder Pentylenrest, wie Propylen- (1, 3), Butylen- (l, 4), Pentylen-(1,5) oder einen Methyläthylen-, Methylenpropylen-, Dimethyläthylen-, Methylbutylen- oder Dimethylpropylenrest, vor allem aber Methylen, darstellt. Eine Di-niederalkylaminogruppe Z ist z. B. die Dimethyl- amino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-oder N-Methyl- N-äthylaminogruppe und eine N-Niederalkyl-N-cyclo- alkylaminogruppe z.

B. die N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclohexylaminogrupe, während eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z. B. die Pyrrolidino-, Piperidino-oder Morpholinogruppe, und eine Piperazino-z. B. die N-Methyl-oder Hydroxyäthyl-piper- azinogruppe darstellt.

Aus dieser Gruppe sind als hervorstechend zu bezeichnen die Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin n besonders 1 oder auch 2 ist und Zt eine Di-niederalkylaminogruppe, wie die Dimethylamino-, Diäthylamino-, DipropyJkamino-, N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe, wie die N-Methyl-N-cyclopentyl-oder-cyclohexylgruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder Thia- morpholinogmppe, wie die Pyrrolidino-, Piperidino-oder Morpholinogruppe, oder eine Piperazino-, wie die N Methyl-oder Hydroxyäthyl-piperazinogruppe, darstellt.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
oder ein Salz davon mit Dithiocarbaminsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, oder mit Rhodani- wasserstoffsäure oder einem Salz davon umsetzt.

Reaktionsfähige Derivate von Dithiocarbaminsäure sind deren Ester oder Amide ; Salze von Rhodanwasser- stoffsäure sind Ammonium-oder Alkalirhodanide.

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, gegebenenfalls unter Verwendung der Ausgangsstoffe in Form von Salzen, durchgeführt.

Die genannten Reaktionen werden in an sich bekannter Weise, in An-oder Abwesenheit von Ver diinnungs-und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich be kannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaus tauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon'-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malin-, Hydroxy malein-oder Brenztraubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthrani-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyloder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansuffon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs- formen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Ver fahrensschiitte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder. können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

So kann man N-unsubstituierte Isatine gemäss der Mannich-Reaktion mit Formaldehyd und Aminen der Formel H-Z umsetzen oder man kann sie in Form ihrer Alkalimetallsalze oder in Gegenwart solcher bilden- der Kondensationsmittel mit reaktionsfähigen Estem, wie Halogeniden von Aminoalkanolen oder mit einem Toluolsulfonsäureester eines Chloralkanols, umsetzen und das Halogenatom gegen die Grappe Z austauschen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden.

Im folgenden Beispiel sind Temperaturen in Celsius- graden angegeben.

Beispiel
Eine Lösung von 13 g 1-Morpholinomethyl-isatin- 3-hydrazon in 130 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 4 g Ammoniumthiocyanat behandelt ; das Reaktionsgemisch wird gerührt und tropfenweise mit 33 ml einer 2n Lösung von trockener Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol behandelt. Nach 15minutigem Rühren bei Zimmertemperatur und 6stündigem Kochen am Rück flu# wird abgekühlt, der Niederschlag (Ammoniumchlorid) abfiltriert und das Filtrat auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Tetrahydrofuran trituriert, wobei sich ein festes Material abscheidet, welches abfiltriert und aus einem Gemisch von kaltem Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert wird.

Das so erhaltene 1-Mor- pholinomethyl-isatin-3-thiosemicarbazon der Formel
EMI2.1
schmilzt bei 215 bis 216 (mit Zersetzen). Sein Monohydrat schmilzt nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei 206 bis 207 .

Das oben verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
14, 7 g Isatin, 8, 7 g Morpholin und 9 ml einer 27% igen wässrigen Formaldehyd. losung werden mit 1150 ml Benzol vermischt und das Gemisch während 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das 1-Morpholino- methyl-isatin kristallisiert nach dem Abkühlen aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol, Essigsäureäthylester und Methyläthylketon bei 203 .

Eine Lösung von 12, 3 g 1-Morpholinomethyl-isatin in 150 ml Chloroform wird tropfenweise mit 1, 76 g wasserfreiem Hydrazin in 10 ml absolutem Äthanol behandelt und während 3 Stunden unter Rückfluss er hitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad abgedampft und das rohe 1-Mor- pholinomethyl-isatin-hydrazon ohne weitere Reinigung verwendet.

Die folgenden Verbindungen können unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe in gleicher Weise erhalten werden : 1- (4-Phenyl-piperazinomethyl)-isatin-
3-thiosemicarbazon, F. 191 nach Umkristallisieren aus Äthanol ; das als Ausgangsmaterial verwendete 1- (4-Phenyl-piperazino-me- thyl)-isatin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 212 bis. 213 ;
1- (4-/HydroxyäthyIrpiperazino-methyl)-isatin- 3-thiosemicarbazin, F. 125 nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ; das Dihydrochlorid in der Form seines Monohydrates schmilzt bei 190 (unter Zersetzung) ;

das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(4-ss-Hydroxyäthyl-piperazmome thyl)-isatin schmilzt bei 145 bis 146 ;
1-Dimethylamino-methyl-isatin-3-thiosemicarbazon,
F. 160 ; l-Diäthylamino-methyl-isatin-3-thiosemicarbazon,
F. 135 ; 1-Di-n-butylamino-methyl-isatin-3-thiosemicarbazon,
F. 110 ; 1-(N-Methyl-N-cyclohexylamino-methyl3-isatin-
3-thiosemicarbazon, F. 165 ; 1-(2, 6-Dimethylmorpholinbmethyl)-isatin-
3-thiosemicarbazon, F. 185 ;

l-Diosooctyl-aminomethyl-isatin-3-thiosemi- carbazon, F. 190 (mit Zersetzung) ;
1-Diisobutyl-aminomethyl-isatin-3-thiosemi carbazon, F. 185 nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ;
1-Pyrrolidinomethyl-isatin-3-thiosemicarbazon,
F. 177 bis 178 ; l-PiperidinomethyHsatin-3-thiosemicarbazon,
F. 174 ;
1- (2-Methylpiperidin) 0-methyl)-tsatin-
3-thiosemicarbazon, F. 152 ;
1-(4-Methylpiperidino-methyl)-isatin
3-thiosemicarbazon, F. 176 ;

1- (2-Athylpiperidino-methyl)-isatin-
3-thiosemicarbazon, F. 148 ;
1-(3-Äthylpiperidino-methyl)-isatin-3-thiosemi carbazon, F. 140 nach Umkristallisieren aus
Methanol ; 1-(2-Diphenylmethyl-piperidino-methyl) isatin-3-thiosemicarbazon, F. 120 ;
1-(3-Hydroxypiperidino-methyl)-isatin
3-thiosemicarbazon-hemihydrat, F. 170 ;
1-(4-n-Propyloxy-4-phenyl-piperidino-methyl) isatin-3-thiosemicarbazon, F. 178 ; 1-(4-Cyano-4-phenyl-piperidino-methyl)-isatin-
3-thiosemicarbazon, F. 203 bis 204 ;
1-(4-Carboxypiperidino-methyl)-isatin
3-thiosemicarbazon, F. 195 bis 196 ;

1- (1, 2, 3, 6-Tetrahydro-l-pyridyl-methyl)-isatin-
3-thiosemicarbazon, F. 170 bis 171 ; l- (4-Phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydro-l-pyridyl-methyl) isatin*3-thiosemicarbazon, F. 170 ;
1- (4-Methylpiperazino-methyl)-isatin-3-thiosemi carbazon-monohydrochlorid, welches als Dihydrat, nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther, bei 200 (unter Zersetzung) schmilzt ;

1- [4- (2-Athylphenyl)-piperazino-methyl]-isatin-
3-thiosemicarbazon-monohydrochlorid-dihydrat,
F. 155 (Zersetzung ;
1-[4-(4-Fluorphenyl)-piperazino-methyl]-isatin
3-thiosemicarbazon, F. 150 ;
1-(4-Carbäthoxypiperazino-methyl)-isatin
3-thiosemicarbaznon, F. 178 nach Umkristalli sieren aus absolutem Äthanol ;
5-Brom-1-morpholino-methyl-isatin-3-thiosemi carbazon, F. 193 nach Umkristallisieren aus
Methanol ;
1-(2-Dimethylamino-äthyl)-isatin-3-thiosemi carbazon-monohydrochlorid, welches als Hemihydrat nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Essigsäureäthylester bei 255 unter Zersetzung schmilzt;

das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2-Dimethylamino-äthyl)-isatin schmilzt als das Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther bei 221 ; 1- (2-Piperidino-äthyl)-isatin-3-thiosemicarbazon- monohydrochlorid, welches als Monohydrat nach Umkristallisieren) aus Methanol bei 278 mit Zersetzung schmilzt ;
1- (3-Dimethylamino-propyl)-isatin-3-thiosemi carbazon-monohydrochlorid, welches als Sesquihydrat nach Umkristallisieren aus Methanol bei 252 unter Zersetzung schmilzt ; 1- (3-Piperidino-propyl)-isatin-3-thiosemicarbazon- monohydrochlorutd, welches als Monohydrat nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Essigsäureäthylester und Äther bei 270 unter Zersetzung schmilzt ;

und
1-(2,6-Dimethyl-thiamorpholino-methyl)-isatin
3-thiosemicarbazon, F. 170 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Thiosemicarbazone der Formel EMI3.1 worin Ph einen unsubstituierten oder halogen-oder trifluormethyl-substituierten Phenylen- (1, 2)-rest darstellt, Alk einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff- atomen darstellt und Z eine Di-niederalkylamino-oder N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Mor pholino-, Thiamorpholino-oder Piperazinogruppe darstellt, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 oder ein Salz davon mit Dithiocarbaminsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon oder mit Rhodanwasser stoffsäure oder einem Salz davon umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Dithiocarbaminsäure einen Ester oder ein Amid verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, da# man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die entsprechenden freien Verbindungen überfiihrb.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die entsprechenden freien Verbindungen überfuhrt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, da# man die Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt oder die Reaktionskompo- nenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt oder die Reaktionskompo- nenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche I bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe verwendet, dass man Verbin dungen der Formel EMI4.1 oder ihre Salze erhält, worin n besonders 1 oder auch 2 ist und Z die im Patentanspruch gegebene Bedeutung hat.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe verwendet, dass man das 1-Morpholinomethyl-isatin-3-thiosemicarbazon oder Salze davon erhält