CH476687A - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäureestern - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäureestern
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäureestern.



   Substituierte Phenylessigsäureester   der- allgemeinen    Formel I,
EMI1.1     
 in welcher R1 eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein
Halogenatom bis   Atomnummer    35 oder die
Trifluormethylgruppe, R2 Wasserstoff oder einen Substituenten ent sprechend der Definition für   Rt,      R3    Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alko xygruppe oder ein Halogenatom bis Atom nummer 35, R4 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxy gruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer
35 oder die Trifluormethylgruppe,   R3    eine niedere Alkylgruppe und   R6    und R, Wasserstoff, niedere Alkylgruppen oder Ben zylgruppen bedeuten, und R8 eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe, insbesondere die BEnzylgruppe, bedeutet; sind bisher nicht beschrieben worden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Ester wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral oder rektal zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten angewendet werden; Die antiphlogistische Wirksamkeit lässt sich im- Tierversuch beispielsweise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am Bolus alba-Ödem der Ratte nachweisen.   Über-    dies eignen sich die Ester- der allgemeinen Formel I als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z.

   B. als Bestandteile von Sonnenschutzerement, da sie die schädlichen, rötenden Strahlen von 290-300   m,    absorbieren, während sie die erwünschten, bräunenden Strahlen von über 315   mpt    durchlassen.



   In den Estern der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R1 bis R4 als niedere Alkylgruppen unabhängig voneinander beispielsweise die Methyl- oder   Äthyl-    gruppen. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch durch die n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.



  Butyl- oder tert. Butylgruppen verkörpert sein. Niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome R1 bis   R4    sind z. B.



  Methoxy-,   Äthoxy-,    n-Propoxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxygruppen bzw. Chlor-,   Fluor- oder    Bromatome. R5 ist z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppe. R6 und R7 sind als niedere Alkylgrup- pen vor allem Methyl- oder Äthylgruppen, besonders neben einem Wasserstoffatom als R7 kommt als   R5    aber auch die n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,   Isobutyl-,    tert.



  Butyl-, n-Pentyl- oder Isopentylgruppe in Betracht; R8 ist beispielsweise die Methyl-,   Äthyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Benzyl-,   Ph-enäthyl- oder    3-Phenylpropylgruppe.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I führt man   Säuren-der      allgemeine-n    Formel II, 
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 in welcher   Rt,    R2,   R5,    R4,   Rs,    R6 und R7 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden in ihre niedern Alkylester bzw. Aralkylester über. Zur Veresterung setzt man die Carbonsäure der allgemeinen Formel II beispielsweise mit niedern Diazoalkanen in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.

   B. Äther, oder mit Acetalen des N,N- Dimethylformamids mit den als Esterkomponenten   gewünsch    ten niederen Alkanolen oder Arylalkanolen (mit 1,1 Dialkoxy-trimethylaminen bzw.   1,1- Diaralkoxy-trime-    thylaminen) in inerten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid oder Benzol, (vgl. H. Brechbühler, H. Büchi, E. Hatz, J. Schreiber und A. Eschenmoser, Ang. Chemie 75, 296 (1963) sowie H. Vorbrüggen, ibid. 296-297) oder mit Benzylalkohol oder niedern Alkanolen in   Ge-      genwartdes N,N-Dimethyllormaldehyddineopentylacetals    (1,1   -Dineopentyloxy-trimethylamin)    um (vgl. H. Büchi, K. Steen und A. Eschenmoser, Ang. Chemie 75, 11761177 (1963)).



   Im weiteren kann man die Säuren der allgemeinen Formel II auch zunächst in Salze, beispielsweise in Alkalimetallsalze, überführen und diese mit reaktionsfähigen Estern von niedern Alkanolen oder Arylalkanolen, z. B. mit Dimethylsulfat,   Diäthyl sulfat,    Methyljodid, Aethyljodid, Propylbromid, Butylbromid, Benzylchlorid, Benzylbromid oder p-Toluolsulfonsäuremethylester, in einem geeigneten Reaktionsmedium, wie Wasser oder einem inerten gegebenenfalls mit Wasser gemischten organischen Lösungsmittel je nach Löslichkeit der Reaktionskomponenten, umsetzen.



   Ein Beispiel für eine in saurem Reaktionsmedium durchführbare Veresterung ist die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel II mit dem Reaktionsgemisch aus dem als Esterkomponente gewünschten niedern Alkanol oder Arylalkanol und Thionylchlorid, wobei sowohl für die Herstellung des Reaktionsgemisches wie für dessen Umsetzung mit Säuren die Einhaltung von Temperaturen von   höchstens -5    vorteilhaft ist (vgl. M.



  Brenner und W. Huber, Helv. Chim. Acta 36, 1109
1115 [1953]).



   Die als Ausgangsstoffe benötigten, ebenfalls neuen Säuren der allgemeinen Formel II erhält man   bei-piels-    weise durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile. Die Hydrolyse erfolgt beispielsweise in einstufigem Verfahren durch Erhitzen der Nitrile mit wässrig-alkanolischen Mineralsäuren, insbesondere   wässrig-methanolischer    oder wässrig-äthanolischer Salzsäure, oder mit alkanolischen Alkalihydroxydlösungen, wie z. B. methanolischer Kalilauge. Die Hydrolyse kann aber auch in zweistufiger Arbeitsweise über die Ester der allgemeinen Formel I oder in dreistufiger Arbeitsweise über die Imidoesterhydrochloride und die Ester der allgemeinen Formel I erfolgen. Die genannten Ester werden beispielsweise durch Kochen in methanolischer Kalilauge oder äthanolischer Natronlauge zu Säuren der allgemeinen Formel II hydrolysiert.



   Die als Ausgangsstoffe benötigten Nitrile sind ihrerseits neue Verbindungen. Man erhält sie beispielsweise ausgehend von entsprechend der Definition von   Rí-R4    substituierten, niedern   N-Phenyl-anthronilsäure-alkyl-    estern, von denen eine Anzahl bekannt ist und weitere analog den bekannten herstellbar sind. Die substituierten N-Phenyl-anthranilsäure-alkylester werden zunächst in an sich bekannter Weise alkyliert, z. B. in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel, wie Natriumhydrid, in Dimethylformamid mit reaktionsfähigen Estern nie derer Alkanole, wie Methyljodid, Aethylbromid, n-Propylbromid, n-Butylbromid oder Isobutylbromid, umgesetzt.

   Die erhaltenen, substituierten N-Alkyl-N-phenyl-anthranilsäureester reduziert man vorzugsweise mittels eines Gemisches von Natriumborhydrid und Lithiumbromid in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthylenglykoldimethyläther, in der Wärme zu den entsprechenden, substituierten n-(N-Alkyl-anilino)-benzylalkoholen. Durch Umwandlung der letztern in entsprechende, substituierte Benzylchloride oder Benzylbromide (substituierte N-Alkyl-N-phenyl-a-chlor-o-toluidine, bzw. substituierte N-Alkyl-N-phenyl-a-brom-o-toluidine), z.



  B. mittels Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, und Umsetzung dieser substituierten Benzylchloride oder -bromide mit Kalium- oder Natriumcyanid erhält man   Nitrile, in welchem R, ; und R7 Wasserstoffatome sind.   



  Diese Nitrile können entweder direkt im erfindungsgemässen Verfahren hydrolysiert oder aber in entsprechende Nitrile umgewandelt werden, in denen mindestens einer der Reste R6 und R7 von Wasserstoff verschieden ist. Zu diesem Zweck führt man die genannten Nitrile zunächst z. B. mittels Natriumhydrid oder Natriumamid in Dimethylformamid in ihre Mono- oder Dinatriumverbindungen über und setzt diese mit der entsprechenden Menge eines niedern Alkylhalogenids oder eines Benzylhalogenids um.



   Die substituierten Phenylessigsäureester der allgemeinen Formel I können oral oder rektal verabreicht werden. Sie können auch äusserlich, in Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.



   Die täglich einzunehmenden Dosen von Estern der allgemeinen Formel I zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 10 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 5-300 mg eines Esters der allgemeinen Formel I.



   Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1   O/o    und 90   o/o    eines Esters der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder   Citruspulpenpulver;    Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie   Magnesmm- oder    Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

   B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titan  dioxyd enthalten können, oder mit einem in n leichtflüch-    tigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittel gemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit   (Na2S2O2)    oder Ascorbinsäure.

   In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000,0 g Wirkstoff, z. B.   [o-(N-Methyl-2,6-di-    chloranilino)-phenyl]-essigsäure-äthylester, werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8,0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg   Wir'çstoffgehalt,    die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feinern Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) 200,0 g Wirkstoff, z.

   B.   [o-(N-Methyl-2,6-dichlor-    anilino)-phenyl]-essigsäure-äthylester, werden mit 16 g Maisstärke und 6,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2,0 g Stearinsäure, 6,0 Aethylcellulose und 6,0 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb   II1    (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16,0 g Maisstärke, 16,0 g Talk und 2,0 Magnesiumstearat vermischt und zu 1000   Dragee-Kernen    gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2,000 g Lacca, 7,500 g arabischem Gummi, 0,150 g Farbstoff, 2,000 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25,000 g Talk und 53,350 g Zucker überzogen und getrocknet.

   Die erhaltenen Dra  gees    wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Esters der allgemeinen Formel I mit   einer    Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischer Triglyceriden, z. B. Kakaobutter, von Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht oder von geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, sowie auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination eines Wirkstoffes mit Poly äthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgrad angegeben.



   Beispiel 1  [o-(N-Methyl-2,6-dichloranilino)-phenyl]-essigsäuremethylester.



   Zu einer Lösung von 9 g [o-(N-Methyl-2,6-dichlor  anilino)-phenyl]-essigsäure    in 150 ml Aether lässt man langsam 90 ml 20/oige ätherische Diazomethanlösung zutropfen. Man lässt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann unter 11 Torr bei 400 zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in
100 ml Aether. Die Aetherlösung wird mit 50 ml in Kaliumbicarbonatslösung und Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei   40     eingedampft. Den Rückstand destilliert man am Hochvakuum. Der [o-(N-Methyl-2,6-dichloranilino)-phenyl]essigsäure-methylester siedet bei 115 /0,01 Torr.



   In analoger Weise zu diesen Beispielen erhält man:   [o-(N-Methyl-α,α,α,α',α',α'-hexafluor    -3,5-xylidino)-phe  nylj-essigsäure-methylester; [o-(N-Methyl-6-chloro-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-    methylester;   [o-(N-Methyl-2, 6-xylidino)-phenyl]-essigsäure-    methylester; [o-(N-Methyl-6-chloro-a, a,   a-trifluor-m-toluidmo)-      phenyl]-essigsäure-methylester.   



   Analog erhält man: Ausgehend von   [o-(-Methyl-a, a, a-trifluor-m-toluidino)-    phenyl]-essigsäure, Smp.   92-94",    den   [o-(N-Methyl-α,α,       a-trifluor-m-toluidino3-phenyl]-essigsäure-methylester,    Smp.   1150/0,01    Torr.



   Bespiel 2 [o -   (N-Methyl-a,      a,ü-tn'fluor-m-toluidino)-    phenyl] -essig  säure-benzylester   
Zu 40 ml absolutem Benzylalkohol lässt man bei -10  unter gutem Rühren und Einleiten von Stickstoff 6   ml    Thionylchlorid zutropfen. Nach 5 Minuten wird bei -10  eine Lösung von 3,0 g   [o-(N-Methyl-α,α,α-tri-    fluor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure (Smp.   92-940,    aus Petroläther) in 10 ml absolutem Benzylalkohol zugetropft. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur und giesst auf Eis.



  Man extrahiere das ausgeschiedene Öl mit 100 ml Äther.



  Den Ätherauszug wäscht man mit 10 ml 2-n. Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft die   Ätherlösung    unter 11 Torr bei   40     zur Trockene ein. Den Rückstand destilliere man am Hochvakuum. Der   [o-(N-Methyl-α,α,   a-trifluor-mtoluidino)-phenyl]-essigsäure-benzylester siedet bei 145 / 0,005 Torr als farbloses Öl.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylessigsäureestern der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher Rt eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis Atommummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, R2 Wasserstoff oder einen Substituenten entsprechend der Definition für Rt, R3 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35, R, Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe, R;

   eine niedere Alkylgruppe und R6 und R7 Wasserstoff, niedere Alkylgruppen oder Benzylgruppen bedeuten, und R3 eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel II EMI4.1 in welcher R1, R2, R3, R4, Ra, R6 und R7 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in einen niederen Alkylester oder Aralkylester überführt.