CH478762A

CH478762A - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Zimtsäuren

Info

Publication number: CH478762A
Application number: CH660069A
Authority: CH
Inventors: Alfred Dr Sallmann; Konrad Dr Fitzi; Rudolf Dr Pfister
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1966-10-07
Filing date: 1966-10-07
Publication date: 1969-09-30
Also published as: NO121606B; BE704825A; IL28722A; ES345837A1; FR1555647A; AT278757B; NL6713630A; GB1205759A; ES345836A1; DE1668137A1; CH475200A; FR7214M; AT278755B; GR37765B; US3573290A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Zimtsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Zimtsäuren und ihren Salzen.

Substituierte Zimtsäuren der allgemeinen Formel I,
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in welcher
Ri und R2 unahängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35 oder Trifluormethylgruppen bedeuten, Ra Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35,
R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, und ihre Salze sind bisher nicht beschrieben worden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Säuren und ihre Salze mit anorganischen und organischen Ba sen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbe sondere antiphlogistische (anti-inflammatorische), anal getische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral, rektal oder in
Form von wässrigen Lösungen löslicher Salze auch pa renteral, insbesondere intramuskulär, zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzünd lichen Krankheiten verwendet werden. Die antiphlogi stische Wirksamkeit lässt sich im Tierversuch beispiels weise am UV-Erythem des Meerschweinchens und am
Bolus alba-Ödem der Ratte nachweisen.

In den Säuren der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind Ri bis R4 als niedere Alkylgruppen unabhängig voneinander beispielsweise Methyl- oder Xithyl- gruppen. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch durch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyloder tert, Butylgruppen verkörpert sein. Niedere Alkoxygruppen oder Halogenatome R1 bis R4 sind zum Beispiel Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxyoder Isobutoxygruppen bzw. Chlor-, Fluor- oder Bromatome.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die neuen substituierten Zimtsäuren der allgemeinen Formel I her, indem man einen Ester oder ein Nitril der allgemeinen Formel II bzw. III,
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iirwelchen
R6 einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens zirka 10 Kohlenstoffatomen und
R5 Wasserstoff oder eine Acylgruppe, insbesondere eine niedere Alkanoylgruppe, bedeutet und Ri, R2, Rs und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert. Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt z.

B. mittels der mindestens äquimolaren bzw. bei Vorliegen einer Acylgruppe als Rs' mindestens der doppeltmolaren Menge eines Alkalimetallhydroxyds oder Al kalimetallbicarbonats - oder den äquivalenten Mengen von Alkalimetallcarbonaten oder Erdalkalimetallhydro xyden - beispielsweise in einem wasserhaltigen niedern Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n-Butanol, ferner zum Beispiel in Äthylenglykol oder Dimethylformamid bei schwach erhöhten Temperaturen bis Siedetemperatur der genannten Lösungsmittel. Ferner kann die Hydrolyse auch mit Hilfe von basischen Ionenaustauschern unter im übrigen den vorgenannten entsprechenden Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.

Die Hydrolyse von Nitrilen der allgemeinen Formel IV erfolgt beispielsweise mittels wässrig-alkanolischen Mineralsäuren, insbesondere wässrig-methanolischer oder wässrig-äthanolischer Salzsäure bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder aber in analoger Weise wie vorstehend für die Ester der allgemeinen Formel II angegeben.

Die als Ausgangsstoffe dienenden Ester der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen.

Sie lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von substituierten N-phenyl-anthranilaldehyden mit solchen Estern der (Triphenylphosphoranyliden)-essigsäure, deren Alkoholkomponente der Definition von Ro entspricht, z. B. mit dem bekannten (Triphenyl-phosphor anyliden)-essigsäure-methylester oder -äthylester, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, abs.

Äther oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur der genannten Lösungsmittel herstellen. Ebenfalls zu Estern der allgemeinen Formel II gelangt man durch Kondensation von substituierten N Phenyl-anthranilaldehyden mit Essigsäureestern mit der Definition von Ro entsprechender Alkoholkomponente, wie Methylacetat oder Äthylacetat. Diese Claisen-Kondensation wird mit Hilfe eines Alkalimetalls sowie eines geringen Zusatzes an dem der Alkoholkomponente Ro entsprechenden Alkalimetallalkoholat in einem Überschuss an umzusetzendem Ester bei zirka 0 bis Raumtemperatur durchgeführt.

Nitrile der allgemeinen Formel III erhält man beispielsweise analog dem erstgenannten Herstellungsverfahren für Säuren der allgemeinen Formel I, Z. B. nach Knoevenagel, anstelle von Malonsäure Cyanessigsäure mit substituierten N-Phenyl-anthranilaldehyden kondensiert und die zunächst erhaltenen, substituierten Benzylidencyanessigsäuren durch Erhitzen decarboxyliert.

Die neuen substituierten Zimtsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen können oral, rektal oder parenteral, insbesondere intramuskulär, verabreicht werden. Sie können auch äusserlich, in Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.

Als Salze eignen sich zur therapeutischen Anwendung solche mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen, d. h. mit Basen, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. bei parenteralen Applikationsformen insbesondere eine lokalanästhetische Wirkung, ausüben. Geeeignete Salze sind z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Athylpiperidin oder 2-Piperidinoäthanol.

Die täglich innerlich einzunehmenden Dosen von freien Säuren der allgemeinen Formel I oder von pharmakologisch unbedenklichen Salzen derselben zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 10 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5 bis 300 mg einer freien Säure oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirktstoff vorzugsweise zwischen 1 O/o und 90 O/o einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes derselben. Zu ihrer Herstellung kombiniert man die Wirkstoffe zum Beispiel mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit;

Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner La minariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylengiykolen von geeigneten Molekulargewichten, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzertrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen tXber- zügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapsein aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin.

Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit arSnOs) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination einer Säure der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes derselben mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden, z. B.

Kakaobutter, von Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht oder von geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, sowie auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht enthalten.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz, z. B. das Natriumsalz, einer substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel I, in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5 o/o, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen in wässriger Lösung.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel o-(a, a, a-Trifluor-6- chlor-m-toluidino)-zimtsäure
Zu einer Lösung von 85 g o-(a,a,a-Trifluor-6-chlor- m-toluidino)-zimtsäure-äthylester in 500 mi Äthanol werden 300 ml 2-n. Kalilauge zugesetzt. Die klare Lösung wird während 6 Stunden unter Rücklluss gekocht, abgekühlt und unter 11 Torr bei 50 eingedampft. Den Rückstand löst man in 400 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und dann mit 2-n.

Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene o-(a,a,a-Trifluor- 6-chlor-m-toluidino)-zimtsäure wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Die gelben Kristalle schmelzen bei 199 bis 2000.

Analog werden z. B. hergestellt: o-(a, a, a-Trifluor-m-toluidino)-zimtsäure, Smp. 163 bis
1650; o-(2,6-Dichloranilino)-zimtsäure, Smp. 222 bis 224"; o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-zimtsäure, Smp. 217 bis
2190; o-(2,3-Xylidino)-zimtsäure, Smp. 191"; o-(2,6-Xylidino)-zimtsäure, Smp. 171 bis 172"; o-(2,6-Dichloranilino)-5-methoxy-zimtsäure, Smp. 197 bis 198"; o-(2,6-Xylidino)-4-chlor-zimtsäure, Smp. 234 bis 2350; o-(2, 6-Dichloranilino)-4-chlor-zimtsäure, Smp. 234 bis
2350. o-(3, 5-Bistrifluormethyl-anilino)-zimtsäure Smp. 184 bis 186".

Die als Ausgangsstoffe benötigten ethylester werden wie folgt hergestellt: o-(a, a, a-Trifluor-6-chlor-m-toluidino)-zimtsäure- äthylester
Eine Lösung von 100 g o-(a,a,a-Trifluor-6 chlor-mtolyl)-anthranilaldehyd (vgl. Beispiel la) und b)) und 116 g (Triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-äthylester in 500 ml wasserfreiem Benzol wird unter Feuchtigkeitsausschluss 16 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Dann wird die Lösung abgekühlt und unter 11 Torr bei 40 zur Trockene eingedampft. Man gibt 400 mol Äther zu und filtriert nach kurzem Umrühren. Das Filtrat dampft man unter 11 Torr bei 400 zur Trockene ein. Den Rückstand, ein Öl, chromatographiert man an 600 g neutralem Aluminiumoxyd. Die Fraktionen 2-4, eluiert mit Äther-Petroläther (1:1), werden vereinigt und aus Ather-Petroläther kristallisiert. Der o-(a,a,a-Trifluor-6- chlor-m-toluidino) - zimtsäure - äthylester schmilzt bei 107 bis 1080.

Analog werden z. B. hergestellt: o-(a,a,a-Trifluor-m-toluidino)-zimtsäure-äthylester,
Smp.78-79"; o-(2,6-Dichloranilino)-zimtsäure-äthylester, Smp. 107 bis 109"; o-(2 , 6-Dichlor-m-toluidino)-zimtsäure-äthylester, Smp.

95 bis 960; o-(2,3-Xylidino)-zimtsäure-äthylester (Öl); o- (2, 5-Xylidino)-zimtsäure-äthylester, Smp. 101 bis
1020; 2-(2, 6-Dichloranilino)-5 -methoxy-zimtsäure-äthylester,
Smp. 110 bis 112"; 2-(2 , 6-Dichloranilino)-4-chlor-zimtsäure-äthylester,
Smp. 98 bis 1000.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Zimtsäuren der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35 oder Trifluormethylgruppen bedeuten, R5 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35, R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester oder ein Nitril der allgemeinen Formel II bzw.

III, EMI3.2 in welchen Ro einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens zirka 10 Kohlenstoffatomen und Rs Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet und RI, R, R3 und R4 die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben hydrolysiert und die erhaltene Säure der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.