CH477393A

CH477393A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen

Info

Publication number: CH477393A
Application number: CH240769A
Authority: CH
Inventors: Gerald Dr Rey-Bellet; Hans Dr Spiegelberg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-03-17
Filing date: 1967-02-07
Publication date: 1969-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R, Alkyl, Alkenyl oder Benzyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und R3 Alkyl darstellen, und deren Salzen.

Der mit Ri bezeichnete Substituent stellt neben Benzyl vorzugsweise einen niederen Alkyl-oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. den Methyl-, Propyl-oder Allylrest dar. Von den durch R2 neben Was serstoff definierten Halogenatomen sind Chlor und Brom bevorzugt. Der Substituent R3 bedeutet vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Athyl, Isopropyl oder Butyl.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der Ri, R und R3 die oben gegebene Bedeutung haben, R4 eine Alkyliden-oder Aralkylidengruppe und A das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellen, mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt und eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Die Reaktion wird zweckmässig mit einer Halogenwasserstoffsäure und zwar in wasserfreiem wie wasserhaltigem Milieu durchgeführt. Bevorzugt als Dehydratisierungsmittel ist eine alkoholische Halogenwasserstoffsäure, aber auch andere wasserabspaltende Mittel, wie Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfochlorid, Schwefelsäure, Zinckchlorid oder Kaliumbisulfat, z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid sind verwendbar. Durch Erwärmen des Reaktionsgemisches wird die Wasserabspaltung beschleunigt. Alkyliden-oder Aralkylidengruppen R4 werden unter den für die Dehydratisierung angegebenen Bedin- gungen verseift.

Die Verbindungen der Formel I können in Salze übergeführt werden. Als Beispiele können genannt werden : Salze mit organischen Säuren, z. B. mit Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Milchsäure, sowie Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise mit Chlorwasser stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure.

Die erfindungsgemäss erhältlichen tricyclischen Amine bestehen aus einem durch cis-trans-Isomerie und, sofern sie in den aromatischen Ringen substituiert sind, durch Stellungsisomerie bedingten Isomerengemisch, das nach an sich bekannten Methoden, z. B. aufgrund der verschiedenen Löslichkeit der Basen oder Additionssalze durch fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden kann. Es ist vorteilhaft, bei ringsubstituierten Verbin dungen bereits die isomeren Ausgangsverbindungen vor der Weiterverarbeitung aufzutrennen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus.

Die Verbindungen sind insbesondere antidepressiv wirksam.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermateriai enthalten. Die pharmazeutischen Präpa- rate können in fester Form oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch zusätzlich andere iherapeutisch wirksame Stoffe enthalten.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neu.

Sie können in an sich bekannter Weise wie folgt hergestellt werden :
Ein Ketal des 10-Brom-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on wird beispielsweise mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion mit einem Alkyl (oder Alkenyl oder Benzyl)halogenid zu dem entsprechenden 10-Alkyl (oder Alke nul oder Benzyl)-Derivat umgesetzt, das durch Abspalten der Schutzgruppen in das 10-Alkyl (oder Alkenyl oder Benzyl)-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on übergeführt werden kann.

Dieses wird in Gegenwart von 2 Grammatomen Natrium pro 1 Mol Keton mit einem unsubstituierten 3-Aminopropylhalogenid umgesetzt, das Reaktionsprodukt zu dem entsprechenden 5-Hydroxy-5-aminopropyl-Derivat hydrolysiert, dieses mit einem aliphatischen oder araliphatischen Aldehyd, vorzugsweise mit Acetaldehyd oder Benzaldehyd, umgesetzt und die erhaltene Schiff'sche Base durch Einwirken eines Alkylierungsmittels, insbesondere durch Behandeln mit einem Alkylhalogenid oder mit einem Toluolsulfonsäurealkylester quaternisiert.

Beispiel
13,2 g rohes N-Benzyliden-N- [3- (5'-hydroxy-10'-me- thyl-dibenzo [a, d] cyclohepten-5'-yl)-propyl]-N-methyl-am monium-p-toluolsulfonat werden in 100 ml 1 n Salzsäure gelöst und 15 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, dann gekühlt und durch Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Das ausfallende 01 wird mit Äther extrahiert.

Der Extrakt wird getrocknet und mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende 5- (3'-Methylamino-pro- pyliden)-10-methyl-dibenzo [a, d] cyclohepten-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Athanol/Athyl- äther bei 200-202 C.

Das N-Benzyliden-N- [3- (5-hydroxy-10-methyl-diben- zo [a. d] cyclohepten-5'-yl)-propyl]-N-methyl-ammonium-p- -toluolsulfonat kann wie folgt hergestellt werden :
50 g 10-Brom-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on in 150 ml Athylenglykol werden unter starkem Rühren mit Salzsäuregas gesättigt. Die Temperatur steigt dabei bis auf 85 C. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend eine weitere Stunde bei 100 C (Badtemperatur) gerührt, dann gekühlt und in überschüssige eiskalte Natronlauge einge gossen. Das ausfallende 5,5-Athylendioxy-10-brom-dibenzo [a, d] cyclohepten schmilzt nach dem Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther bei 171 bis 172 C.

9 g Magnesiumspäne werden mit einigen Tropfen Methyljodid beimpft, sobald die Reaktion einsetzt, wird eine Lösung von 78,6 g 5,5-Äthylendioxy-10-brom-dibenzo [a, d] cyclohepten in 450 ml trockenem peroxydfreiem Tetrahydrofuran in der Weise zugetropft, dass die Innentemperatur zwischen 40 und 42 C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend weitere 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, wobei das Magnesium fast völlig verschwindet.

Die entstehende hellbraune Lösung wird mit Eiswasser gekühlt, mit einer Lösung von 34 g Methyljodid in 50 ml trockenem peroxydfreiem Tetrahydrofuran versetzt, 2 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt, dann erneut mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Das zurückbleibende 5,5-Athylendioxy-10-me thyl-dibenzo [a, d] cyclohepten lässt sich aus Methanol umkristallisieren.

25 g 5,5-Athylendioxy-10-methyl-dibenzo [a, d] cyclohepten. 25 ml konzentrierte Salzsäure und 250 ml Aceton werden eine Stunde unter Rückflussbedingungen auf dem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend abgedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Das zurückbleibende 10-Methyl-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on lässt sich aus Methanol umkristallisieren.

6,7 g 10-Methyl-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on werden in 20 ml trockenem Toluol gelöst und in 30 ml über Natriumschnitzel getrocknetem flüssigem Ammoniak unter Rühren eingetropft. In das Reaktionsgemisch werden im Verlauf von 30 Minuten 1,4 g Natrium stückweise eingetragen. Das Gemisch wird noch eine weitere Stunde gerührt und dann mit 3,5 g frisch destilliertem 1-Chlor-3- -aminopropan (freie Base) in 20 ml trockenem Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach 12stündigem Rühren vorsichtig mit Wasser zerlegt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 4,0 g Benzaldehyd versetzt. Das Toluol wird mit dem freiwerdenden Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert.

Die zurückbleibende Benzylidenverbindung wird mit 5,0 g p-Toluolsulfosäuremethylester vermischt, langsam erwärmt und 30 Minuten bei 120 C gehalten, wobei das gewünschte N-Benzyliden-N- [3- (5'-hydroxy-10'-methyl-dibenzo [a, d] cyclohepten-5'-yl)-propyl]-N-methyl-ammonium-p-toluolsulfonat gebildet wird.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI2.1 in der Ri Alkyl, Alkenyl oder Benzyl, R2 Wasserstoff oder Halogen und R3 Alkyl darstellen, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R4 eine Alkyliden-oder Aralkylidengruppe und A das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellen, mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Salz über- führt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der Ri Methyl oder Allyl darstellt, einsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein quartäres 5-Hydroxy-5- (N-methyl-N-benzyliden- -aminopropyl)-10-methyl-dibenzo [a, d] cyclohepten-Salz verwendet.