CH478122A - Verfahren zur Herstellung von neuen Dekahydrochinolinverbindungen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Dekahydrochinolinverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-R-6-R'-Dekahydrochinolinen, worin R einen Acylrest einer Carbonsäure und R' einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, und ihrer Salze.



   In den neuen Verbindungen ist der Acylrest beispielsweise der Rest einer Alkancarbonsäure, vorzugsweise einer niederen Alkancarbonsäure, wie der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Caproylrest.



   Der Phenylrest in 6-Stellung kann unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei insbesondere niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen in Betracht.



   Die neuen Dekahydrochinoline können weitere Substituenten enthalten, insbesondere niedere Alkylreste, beispielsweise an den Ringkohlenstoffatomen oder insbesondere am Ringstickstoffatom in   stellung.   



   Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen, gerade oder verzweigte in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppen. Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere   Methoxy-, Z3ithoxy-,    Propoxy-, Butoxy- oder Pentyloxygruppen und als Halogenatome kommen insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine hustenstillende Wirkung. Diese lässt sich an der Taube als eine elektive Hemmung der elementaren exspiratorischen Aktivität oder an der Katze als Hemmung des Hustenreflexes nachweisen. Ferner besitzen die neuen Verbindungen eine analgetische Wirkung. Sie können daher als Hustenmittel oder als Analgetika Verwendung finden. Sie können aber auch als   Zwischenpro    dukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen.



   Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin   Rt    einen Niederalkanoylrest, R2 einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Trifluoromethylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom und   R3    einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet.



   Besonders wertvoll als hustenstillendes Mittel ist das   1 -Methyl-6-propionyl-6-phenyl-dekahydrochinolin.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 6-Cyano-6-R'-dekahydrochinolin, mit einem Reagens der Formel   Ro-M,    worin   Ro    ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein Alkylrest, ist und M ein geeignetes Metall der I.   Haupt-Grnppe    des periodischen Systems, z. B. Lithium oder Natrium, oder die Gruppe der Formel Hal-Mg ist, worin Hal ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod ist, umsetzt, Die Umsetzung kann in üblicher Weise durchgeführt werden.



   In erhaltenen Verbindungen kann man Substituenten einführen oder abspalten. So kann man beispielsweise erhaltene Verbindungen, die am Stickstoffatom in l-Stellung des Chinolinrings unsubstituiert sind, am Stickstoffatom substituieren, z. B. benzylieren.



   Diese Substitution kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder durch reduktive Alkylierung, d. h. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxoverbindung und anschliessender Reduktion. Als reaktionsfähige Ester kommen dabei insbesondere Ester mit starken organischen oder anorganischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B.



  Chlor- oder Bromwasserstoffsäuren, oder Arylsulfonsäuren, wie p-Toluol-, p-Brombenzol- oder Benzolsulfonsäuren, in Frage. Als Reduktionsmittel verwendet man vor allem katalytisch erregten Wasserstoff oder Ameisensäure.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

   Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-,   Apfel-,    Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,   Äthylensulfonsäure;    Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten 6-Cyano6-R'-dekahydrochinoline können beispielsweise erhalten werden, indem man ein 2-(ss-Cyanoäthyl)-4-Cyano4-R'-cyclohexanon reduziert, intramolekular kondensiert und die entstandene Azomethindoppelbindung reduziert.



   Die neuen Verbindungen können als Gemische ihrer cis- und trans-Formen, reine cis- oder reine trans-Formen (Racemate) oder als optische Antipoden vorliegen. Gemische der cis- und trans-Formen können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in an sich bekannter Weise in die reinen   cis- bzw.    trans-Formen aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie   undíoder    fraktionierte Kristallisation.



   Racemische Ausgangs-, Zwischen- bzw. Endprodukte lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt in die optischen Antipoden zerlegen: Die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man miteiner optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diasteromeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert.



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



   Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
In einer Stickstoffatmosphäre werden 13,90 g   (0,126 Mol)    Aethylbromid zu einer Suspension von   3, 48 g    Magnesiumspänen in 30 ml absolutem Aether so zugetropft, dass das Gemisch immer leicht am Rückfluss kocht. Nachdem alles Aethylbromid zugegeben ist, wird noch 30 Minuten am Rückfluss gekocht.



     Hierauf werden 18,0 g trans-1-Methyl-6-cyano-6-phe-    nyl- dekahydrochinolin, gelöst in 200 ml Toluol, zu der ätherischen Lösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Das noch warme Reaktionsgemisch wird in 600 ml 2-n. Salzsäure gegeben, und das Gemisch unter intensivem Rühren 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Phasen getrennt, und die wässrige Lösung zweimal mit Toluol extrahiert. Die wässrige Lösung wird durch Zugabe von wässriger Natronlauge bei   0     auf den pH-Wert 13 gestellt und dreimal mit 300 ml Chloroform extrahiert.



  Die Chloroform-Lösung wird zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Filtrat am Vakuum eingedampft.



  Der Rückstand wird in wenig Toluol gelöst und über 500 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten mit   7,0 Litern    Toluol eluierten Fraktionen ergeben das   trans- 1 -Methyl-6-phenyl-6-pro-      pionyldekahydrochinolln.   



   Durch Lösen der Base in Essigester und Versetzen mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester erhält man das   trans-1 4Methyl-6-phenyl-6-propio      nyl- dekahydrochinolin-hydrochlorid,    F.   23 3-235 0 .   



   Die Verbindung erweist sich im   Dünnschichtchro-    matogramm als einheitlich. Das als Ausgangsmaterial venvendete   trans- 1 -Methyl-6-cyano-6-phenyl-dekahy-      dro-chinolin    kann auf folgende Weise erhalten werden:
27,6 g   2-Cp7-Cyanoäthyl)-4-cyano-4-phenyl-cyclohe-    xanon werden in einem Liter Aethanol gelöst und mit   10, 8 g    Raney-Nickel unter Normaldruck bei   40O    hydriert. Nach ungefähr 38 Stunden hört die Hydrierung nach einer Wasserstoffaufnahme von 92   O/o    der Theorie auf. Die Lösung wird durch Filtration vom  Katalysator befreit und eingedampft.

   Das zurückbleibende gelbe   ) l    wird in 500 ml Methanol gelöst und mit 25 g Natriumborhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschliessend 20 Minuten am Rückfluss weiterreduziert.



   Zur Aufarbeitung werden 250 ml Methanol am Vakuum abdestilliert, die methanolische Lösung mit 1 Liter Wasser verdünnt, zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet, abgenutscht und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 500 ml Toluol gelöst mit in Salzsäure extrahiert, die salzsauren Auszüge durch Zusatz von   Natronlauge    auf den pH-Wert 13 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Verdampfen des Chloroforms zurückbleibende Öl wird am Hochvakuum destilliert. Man erhält so ein Gemisch von cis-6-Cyano-6-phenyl-dekahydrochinolin und   trans-6-Cyano-6-phenyl-dekahydrochino-    lin, Kp.   180190O      (0,2-0,15    Torr.).



   30 g des Gemisches von cis-6-Phenyl-6-cyanodekahydrochinolin und   trans-6-Phenyl-6-cyano- deka-    hydrochinolin werden in 670 ml   98 0/oiger    Ameisensäure gelöst. Zu dieser Lösung tropft man   16,7 ml    40   0/o    Formalinlösung und kocht 7 Stunden am Rück  àus.    Die überschüssige Ameisensäure wird am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit Toluol extrahiert.



  Die wässrige Lösung wird durch Zugabe von wässriger Natronlauge bei   0     auf pH-Wert 13 gestellt und dreimal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Filtrat am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert und liefert ein Gemisch von cis-1-Methyl-6-phenyl-6-cyano-dekahydrochinolin und trans-1-Methyl-6-phenyl-6-cynao-dekahydrochinolin, Kp.   185     (0,3 Torr.). Dieses wird in 25 ml Isopropanol gelöst und durch Zutropfen einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester das trans-1-Methyl-6-phenyl-6-cyanodekahydrochinolinhydrochlorid ausgefällt, F.   241-243 .   



   Dieses Hydrochlorid ist im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1:1; Träger: Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich und frei von der cis-Form.



   Das erhaltene Hydrochlorid kann auf übliche Weise in die Base umgewandelt werden.



   Beispiel 2
In einer Stickstoffatmosphäre werden   15, 48 g    Aethylbromid zu einer Suspension von 3,84 g Magnesiumspänen in 35 ml absolutem Aether so zugetropft, dass das Gemisch immer leicht am Rückfluss kocht.



  Nachdem alles Aethylbromid zugegeben ist, wird noch 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Hierauf werden 26,0 g trans-1-Benzyl-6-phenyl-6-cyano-dekahydrochinolin in 350 ml absolutem Toluol zu der ätherischen Lösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Das noch warme Reaktionsgemisch wird in 600 ml 2-n. Salzsäure gegeben, und das Gemisch unter intensivem Rühren 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Phasen getrennt und die wässrige Lösung zweimal mit Toluol extrahiert. Die wässrige Lösung wird durch Zugabe von wässriger Natronlauge bei   0 >     auf den pH-Wert 13 gestellt und dreimal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösung wird zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Filtrat am Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird in wenig Toluol gelöst und über 600 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten mit 5 Litern Toluol eluierten Fraktionen ergeben das   trans-l-Benzyl-6-phenyl-6-propionyl- dekahy-    drochinolin.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-1-Ben  zyl-6-cyano-6-phenyl-dekahydrochinolin    kann auf folgende Weise hergestellt werden:    37,4 g    eines Gemisches von   cis-6-Phenyl-6-cyano-    dekahydrochinolin und   trans-6-Phenyl-6-cyano-dekahy-    drochinolin werden in 350 ml Aceton und mit 20,8 g Benzylchlorid, 43 g Pottasche und 0,5 g Kaliumjodid 15 Stunden am Rückfluss gekocht und durch Abnutschen von den anorganischen Salzen befreit. Das Filtrat wird eingedampft; der Rückstand in 500 ml Chloroform gelöst und zweimal mit je 250 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Filtrat wieder eingedampft.

   Das so erhaltene Öl wird in 500 ml Aceton gelöst und durch Zutropfen von einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester das trans-l-Benzyl-6-phenyl-6-cyano-dekahydrochino  hydrochlorid,    F.   276-278 ,    ausgefällt
Die Verbindung ist im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol   1:3,    Träger: Silicagel, Indicator: Jod) einheitlich und frei von der cis-Form. Das erhaltene Hydrochlorid kann auf übliche Weise in die Base umgewandelt werden.



   In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, kann man das trans-6-phenyl-6-propionyldekahydrochinolin-hydrochlorid, F.   270-272",    erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6-R-6-R'-Dekahydrochinolinen, worin R einen Acylrest einer Carbonsäure und R' einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 6-Cyano6-R'-dekahydrochinolin mit einer Verbindung der Formel Ro-M, worin Ro ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest und M ein geeignetes Metall der I. Haupt-Gruppe des periodischen Systems oder die Gruppe Hal-Mg ist, worin Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Alkyl- oder 1-Benzyl 6-cyano-6-R'-dekahydrochinolin umsetzt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder nach dem Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6-Cyano-6-R'-dekahydrochinolin mit einer Verbindung der Formel RO-MgBr oder der Formel Ro-Li umsetzt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Verbindung der Formel Alkyl-MgBr oder der Formel Alkyl-Li umsetzt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 1-unsubstituierte Dekahydrochinoline in 1-Stellung alkyliert bzw. benzyliert.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI4.1 worin RX einen Niederalkanoylrest, R2 einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoffatom und R3 einen niederen Alkylrest, einen Benzylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, geeignete Ausgangsstoffe einsetzt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 4 dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.

   7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 4 dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

   8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 4 dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.