CH479560A

CH479560A - Verfahren zur Herstellung neuer Diphenylharnstoffe

Info

Publication number: CH479560A
Application number: CH462368A
Authority: CH
Inventors: Adrian Prof Dr Marxer
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-11-19
Filing date: 1965-11-19
Publication date: 1969-10-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Diphenylharnstoffe
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen p, p'-Dialkanoyl-diphenylharn- stoff-bis-guanylhydrazonen der Formel
EMI1.1
worin R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl-oder Pentylrest bedeutet und ihrer Salze.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische Eigenschaften, insbesondere eine tumorhemmende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Maus, zeigt. Ferner wirken sie gegen Protozoen und Amoeben, insbesondere gegen Trypanosomen, wie z. B. gegen Trypanosoma gambiense oder Trypanosoma con golense. Sie können daher als Tumor-Chemotherapeutika, trypanocide und amoebicide Mittel Verwendung finden. Ferner können sie auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen dienen.

Besonders wertvoll ist dabei das p, p'-Diacetyldiphe nylharnstoff-bis-guanylhydrazon, welches beispielsweise in Form seines Dihydrochloriddihydrats oder insbesondere seines Di-methansulfonates an leukämischen (L 1210) Mäusen bei intraperitonaeler Gabe in Dosen von 10 bis 30 mg/kg eine deutliche lebensverlängernde Wirkung aufweist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R die angegebene Bedeutung hat und A eine Thioureylen-, eine verätherte Isoureylen-oder Isothioureylengruppe, eine N, N'-Guanidingruppierung oder eine N, N'-Parabansäuregruppierung bedeutet, oder ein Salz davon hydrolysiert.

Eine verätherte Isoureylen-oder Isothioureylengruppe ist vor allem eine solche, die mit einem Alkanol oder einem Aralkanol verathert ist.

Die Hydrolyse kann in üblicher Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffsuperoxyd oder salpetriger Säure, oder von schwefelbindenden Mitteln, wie Blei-oder Quecksilberoxyd, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln und gegebenenfalls in Gegenwart von basischen Hydrolysemitteln, bei gewöhnlicher, erniedrigter oder vorzugsweise erhöhter Temperatur erfolgen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs- stoffen können die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze oder gegebenenfalls deren Hydrate erhalten werden. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solche, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascor bin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Aethylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin oder Trypthophan.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungne in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn-und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Ein Ausgangsstoff kann auch in Form eines Salzes eingesetzt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Parabansäuren der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R die angegebene Bedeutung hat, können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin die Reste R die oben gegebene Bedeutung haben, mit Guanylhydrazin oder einem seiner Salze.

Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder kön- nen, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer therapeutisch vewendbaren Salze in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
5,15 g p, p'-Diacetyl-diphenylthioharnstoff-bis-gua nylhydrazon-dihydrochlorid werden in 200 ml 2-n. Natronlauge eingetragen. Dann werden 25 ml 30 /oiges Wasserstoffsuperoxyd bei 40 zugetropft und das Gemisch 3Va Stunden bei 40 gerührt. Zum Schluss erhitzt man noch 5 Minuten auf 70 . Man lässt das Reaktionsgemisch erkalten, nutscht ab und wäscht den Niederschlag mit Aethanol und Wasser. Man erhält so das p, p'- Diacetyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon der Formel
EMI2.3
in Form von Kristallen vom F. 221-223 (Zers.).

20,42 g (0,05 Mol) dieser Verbindung werden in 250 ml absolutem Aethanol suspendiert und mit 52 ml 2-n. äthanolischer Methansulfonsäure versetzt. Zu dieser Suspension wird unter Erwärmen auf dem Wasserbad successive 60 ml Wasser zugegeben bis eine klare Lösung entsteht. Man filtriert, gibt 300 ml absolutes Aethanol zu und lässt auskristallisieren. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man das p, p'-Diacetyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon-bis-methansulfonat-dihydrat vom F. 179-183 . Nach dem Trocknen im Hochvakuum schmilzt das Produkt bei 190-195 .

Das auf übliche Weise hergestellte, p, p'-Diacetyldi- phenylharnstoff-bis-guanzylhydrazon-dihydrochlorid-dihydrat schmilzt bei 238-242 (Zers.).

Das als Ausgangsstoff verwendete p, p'-Diacetyldiphenylthioharnstoff-bis-guanyl-hydrazon-dihydrochlorid kann man wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 9,8 g Aminoguanidinbicarbonat in 15 ml Wasser und 15,4ml Salzsäure 1 : 1 (6,17 normal) werden 7,81 g p, p'-Diacetyl-diphenyl-thioharn- stoff in 50 ml Dimethylformamid zugegeben und in einem Rührkolben 14 Stunden bei 50 gerührt. Die klare Lösung wird filtriert und gekühlt ; es tritt allmäh- lich Kristallisation ein. Man saugt ab und wäscht mit wenig Wasser und Aethanol. Man erhält so das p, p' Diacetyl-diphenyl-thioharnstoff-bis-guanylhydrazon-dihydrochlorid in Form von Kristallen vom F. 212-214 .

Die Substanz enthält je nach Trocknung 1-2 Mole Kristallwasser.

Beispiel 2
Durch Hydrolyse, insbesondere alkalische Hydrolyse, von N, N'-(p, p'-Diacetyl-diphenyl)-parabansäure-bis- guanylhydrazon erhält man das p, p'-Diacetyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazon, welches mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Das als Ausgangsstoff verwendete N, N'- (p, p'-Diace tyl-diphenyl)-parabansäure-bis-guanylhydrazon kann folgendermassen hergestellt werden :
29,6 g p, p'-Diacetyl-diphenylharnstoff werden in 300 ml Chloroform suspendiert, mit 14,0 g Oxalylchlorid in 50 ml Chloroform tropfenweise versetzt und 6 Stunden unter Rühren im Oelbad von 70 gehalten. Man saugt heiss ab und wäscht mit Chloroform nach, und kristallisiert aus 100 ml Dimethylformamid um. Das erste Kristallisat ist weitgehend mit Ausgangsmaterial verunreinigt. Beim Zusatz von 100 ml Aethanol zur Mutterlauge erhält man die N, N'- (p, p'-Diacetyldiphe- nyl)-parabansäure, F. 259-262 .

3,50 g N, N'-(p, p'-Diacetyl-diphenyl)-parabansäure werden in 20 ml Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wird in eine Lösung von 3,92 g Aminoguanidinbicarbonat in 6 ml Wasser und 6,15 ml Salzsäure 1 : 1 (6,15 n) eingetragen. Man rührt 10 Stunden im Bad von 80 , lässt erkalten und filtriert. Man gibt 100 ml absolutes Aethanol zu und saugt nach einiger Zeit ab.

Die Mutterlauge wird im Vakuum verdampft und den Rückstand in 50 ml Aethanol aufgenommen. Es tritt erneute Kristallisation ein. Dieses 3. Kristallisat schmilzt bei 225231 und ist das N, N'- (p, p'-Diacetyl-diphe nvl)-parabansäure-bis-guanvlhvdrazon-dilivdrochlorid-
EMI3.1

<tb> <SEP> 0 <SEP> dihydrat <SEP> der <SEP> Formel
<tb> <SEP> CH <SEP> ii <SEP> CH
<tb> 211 <SEP> : <SEP> D- <SEP> \C-C <SEP> 11
<tb> <SEP> NH <SEP> NH
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> <SEP> ll <SEP> II
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 2HC1 * 2H20

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen p, p'-Di-alkanoyl-diphenylharnstoff-bis-guanylhydrazonen der Formet EMI3.2 worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.3 worin R die angegebene Bedeutung hat und A eine Thioureylen-, eine verätherte Isoureylen-oder Isothioureylengruppe, eine N, N'-Guanidingruppierung oder eine N, N'-Parabansäuregruppierung bedeutet, oder ein Salz davon hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse von Verbindungen der Formel II, worin A einen Thioureylenrest oder einen verätherten Isothioureylenrest bedeutet, in Gegenwart von Oxydationsmitteln oder von schwefelbindenden Mitteln durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin die Reste R Methylreste sind.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Hydrolyse von Thioureylen-bzw. verätherten Isothioureylenverbindungen Blei-oder Quecksilberoxyd als schwefelbindende Mittel verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.