CH480305A

CH480305A - Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Aminen

Info

Publication number: CH480305A
Application number: CH1709968A
Authority: CH
Inventors: Damodaran Dr Nair Mohan
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1966-06-03
Filing date: 1966-06-03
Publication date: 1969-10-31
Also published as: SE330028B; GB1155549A; CH485681A; AT280242B; AT276355B; CH485682A; AT280240B; DE1593800A1; AT282584B; AT280241B; FR6474M; NL6707726A; BE699290A; CH480306A; CH480307A; US3519686A; AT280239B; CH485680A; AT282583B; CH480304A

Description

Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Aminen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
in welcher Ph für eine 4-Chlorphenyl-oder eine 2-Methylphenylgruppe steht.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie im Tierversuch, z. B. an Mäusen, einen Antagonismus gegen die durch Mescalin hervorgerufene motorische Stimulation und die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und sprechen positiv auf den DOPA-Test [Federation Proceedings, 23, 198 (1964)] an. Die neuen Verbindungen können als spezifisch antidepressive Mittel, z. B. in der Behandlung von psychotischen und neurotischen Depressionen sowie als Thymoanaleptika als auch zur Behandlung von endogenen und atypischen Depressionen Verwendung finden.

Dabei fehlen den Verbindungen der vorliegenden Erfindung die bekannten Nebenwirkungen stimulierender Mittel, wie Stimulierung der motorischen Aktivität, Verlust der Muskelkoordination und Beeinflussung der spinalen Reflexe, ganz oder nahezu vollständig, was anhand von Versuchen, z. B. mit Mäusen, Ratten, Katzen, Kaninchen und Affen als Versuchstiere, festgestellt werden kann.

Besonders hervorzuheben ist das 1-(4-Chlor-phenyl)- mercapto-2-propylamin und dessen Salze, welche spezifisch antidepressive Wirkungen bei einer täglichen Dosis von etwa 0,05 bis etwa 0,15 g zeigen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel PhS-CH2-CH(CH3)-R, (II), worin Ro einen Acylamino-, Isocyanato oder Isothiocyanatorest darstellt, Ro durch Hydrolyse in die Aminogruppe über- führt.

In einer in eine Aminogruppe überführbaren Acylaminogruppe steht Acyl für den Rest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure. Geeignete Acylaminogruppen sind z. B. Formylamino- oder Phthalimidogruppen sowie Acylaminoreste, worin Acyl den entsprechenden Rest einer Kohlensäureverbindung bedeutet, wie Trichloräthoxycarbonylamino-, tert. - Butyloxycarbonyl- amino- oder Carbobenzoxyaminogruppen. Acylaminogruppen können durch Hydrolyse, z. B. mit einem sauren Mittel, wie einer wässrigen Mineralsäure, z. B. Salzsäure, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.

Acylreste von Kohlensäureverbindungen sind auch in N-Resten von Carbaminsäuren enthalten. Solche Acylaminoreste sowie die Isocyanato- oder Isothiocyanatogruppen können durch Hydrolyse, z. B. mit Wasser, in die Aminogruppe übergeführt werden.

Die obige Reaktion wird in an sich bekannter Weise, in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und/oder Katalysatoren und/oder Kondensationsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck, und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchgeführt.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen der Formel (I) in freier Form oder in der Form ihrer Salze. Letztere sind Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, aber auch solche mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B.

Essig-, Propion-, Glykol-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe-, 2-Acetoxy-benzoe-, Embon-, Glukuron-, Nicotin- oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z. B. Methansulfon-, Äthan- sulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, 1, 2-Sithan-disulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 2-Naphthalin-sulfonoder N-Cyclohexyl-sulfaminsäure, sowie Ascorbinsäure.

Diese sowie andere Säureadditionssalze können auch als Zwischenprodukte, z. B. in der Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung anderer Salze sowie zu Identifizierungszwecken dienen. Salze, welche sich insbesondere für den letzteren Zweck eignen, sind z. B. diejenigen mit Perchlorsäure, mit sauren organischen Nitroverbindungen, z. B. Pikrin-, Pikrolon- oder Flaviansäure, oder mit metallischen Komplexsäuren, z. B. Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän-, Chlorplatin- oder Reineckesäure.

Erhaltene Salze können z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten Ionenaustauscher in die freien Verbindungen übergeführt werden.

Erhaltene Salze können auch in andere Salze, z. B. durch Behandeln mit einem Ionenaustauscher oder durch Reaktion eines Salzes mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z. B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure, in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem die gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, übergeführt werden.

Freie Verbindungen können z. B. durch Behandeln mit Säuren, wie den oben erwähnten Säuren oder einer Lösung davon, so durch Behandeln einer Lösung der Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder mit einem geeigneten Ionenaustauscher in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder enthalten kristallin eingeschlossene Lösungsmittel.

Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren getrennt werden. So können z. B. erhaltene Racemate in die optisch aktiven d- und Formen durch Kristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln, oder durch Behandeln der racemischen Verbindung mit einer optisch aktiven Form einer Säure, enthaltend ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, aufgetrennt werden.

Besonders geeignet als optisch aktive Formen von Säuren sind d-Weinsäure und l-Weinsäure sowie die optisch aktiven Formen von Äpfelsäure, Mandelsäure.

Campher- 1 0-sulfonsäure oder Chininsäure. Erhaltene Salze können in andere Salze oder in die freien und optisch aktiven Basen übergeführt werden, und eine optisch aktive Base kann nach den oben beschriebenen Methoden in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein Ausgangsmaterial in der Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches, verwendet wird.

Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. So können z. B. Verbindungen der Formel (II), worin Ro eine Formylaminogruppe bedeutet, aus Verbindungen der Formel Ph-S-CH-CO-CH3 durch Behandeln mit Formamid, wenn notwendig, in Gegenwart von Ameisensäure, nach der sog. Leuckart-Reaktion [Organic Reactions, 5, 301 (Wiley, 1949)] erhalten werden.

Verbindungen, worin Ro eine Phthalimidogruppe darstellt, werden z. B. durch Behandeln einer entsprechenden Verbindung, worin Ro ein Halogen-, z. B. ein Bromatom, bedeutet, mit einem Alkalimetall-, insbesondere Kaliumphthalimid, oder von Thiophenolen der Formel Ph-SH mit einem N-(2-Halogen-propyl)phthalimid, worin Halogen in erster Linie ein Bromatom bedeutet, hergestellt. Verbindungen der Formel (II), worin Ro den N-Rest einer Carbamin- oder Thiocarbaminsäure oder insbesondere eine Isocyanato- oder Isothiocyanatogruppe darstellt, werden z.

B. durch Hof mannschen Abbau [Organic Reactions, 3, 267 (Wiley, 1946)] aus dem Amid einer Carbonsäure der Formel Ph-SCHLCH (CHS)-COOH (III) durch alkalische Bromierung, oder durch Curtiusschen Abbau [Organic Reactions, 3, 337 (Wiley, 1946)] aus einem Ester dieser Säure über deren Hydrazid und das Azid der Säure der Formel (III) hergestellt.

Die Verabreichung der antidepressiv wirksamen Mittel erfolgt vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche die Wirksubstanz zusammen mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger enthalten.

Im folgenden Beispiel werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Suspension von 4,8 g 1-(4-Chlorphenyl-mercapto)-2-N-formylamino-propan in 100 ml 2-n. Salzsäure wird während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt.

Die klare Lösung wird fast bis zur Trockenheit eingedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ather geschüttelt. Die wässrige Phase wird basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft und das als Rückstand erhältliche freie 1-(4-Chlorphenyl-mercapto)- 2-aminopropan der Formel
EMI2.1
durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Isopropanol zur Ätherlösung der freien Verbindung in das Hydrochlorid übergeführt. Das Salz wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, F. 151-1520; es schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol und Äther bei 1530.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 10 g 4-Chlorphenylmercapto-aceton, 30 ml Ameisensäureamid, 4 ml Ameisensäure und 2 g Ammoniumsulfat wird während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei nach der ersten und zweiten Stunde je 4 ml Ameisensäure zugegeben werden. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet und konzentriert, wobei das 1 -(4-Chlorphenylmercapto)-2- N-formylamino-propan in kristalliner Form ausfällt, F.

76-77 nach Umkristallisieren aus Äther.

In analoger Weise kann bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe das 1 -(2-Methyl-phenylmercapto)-2-propylamin erhalten werden, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 168-169 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.1 worin Ph eine 4-Chlorphenyl- oder eine 2-Methylphenylgruppe bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel Ph4CHFCH (CH3)-Ro (II), worin Ro einen Acylamino-, Isocyanato- oder Isothiocyanatorest darstellt, Ro hydrolytisch in die Aminogruppe überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch auftrennt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Ro eine Acylaminogruppe bedeutet, worin Acyl den Rest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure darstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Ro eine Formylamino- oder Phthalimidogruppe oder eine Acylaminogruppe, in welcher Acyl den entsprechenden Rest einer Kohlensäureverbindung bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -(4-Chlorphenyl)-mercapto-2-propylamin oder ein Salz davon herstellt.