CH485682A

CH485682A - Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Aminen

Info

Publication number: CH485682A
Application number: CH1710268A
Authority: CH
Inventors: Damodaran Dr Nair Mohan
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1966-06-03
Filing date: 1966-06-03
Publication date: 1970-02-15
Also published as: GB1155549A; AT280239B; BE699290A; US3519686A; DE1593800A1; SE330028B; CH485681A; NL6707726A; AT280240B; CH480304A; FR6474M; AT280241B; CH480306A; CH480307A; AT280242B; CH485680A; AT276355B; AT282584B; CH480305A; AT282583B

Description

Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Aminen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver- fahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
in welcher Ph für eine 4-Chlorphenyl- oder eine 2 Methylphenylgruppe steht.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie im Tierversuch, z.B. an Mäusen, einen Antagonismus gegen die durch Mescalin hervorgerufene motorische Stimulation und die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und sprechen positiv auf den DOPA-Test [Federation Proceedings, 23, 198 (1964)] an. Die neuen Verbindungen können als spezifisch antidepressive Mittel, z. B. in der Behandlung von psychotischen und neurotischen Depressionen, sowie als Thymoanaleptika, als auch zur Behandlung von endogenen und atypischen Depressionen Venvendung finden.

Dabei fehlen den Verbindungen der vorliegenden Erfindung die bekannten Nebenwirkungen stimulierender Mittel, wie Stimulierung der motorischen Aktivität, Verlust der Muskelkoordination und Beeinflussung der spinalen Reflexe, ganz oder nahezu vollständig, was anhand von Versuchen, z.B. mit Mäusen, Ratten, Katzen, Kaninchen und Affen als Versuchstiere, festgestellt werden kann.

Besonders hervorzuheben ist das l-(4-Chlor-phenyl)- mercapto-2-propylamin und dessen Salze, welche spezifisch antidepressive Wirkungen bei einer täglichen Dosis von etwa 0,05 g bis etwa 0,15 g zeigen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt. indem man in einer Verbindung der Formel Ph CH2-CH(CH3R (11) worin R, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, R durch Behandeln mit Ammoniak oder einem Ammoniak abgehenden Mittel in die Aminogruppe überführt.

Reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen Ro sind insbesondere Halogen-, wie Chlor-, Brom- oder Jodatome, oder organische Sulfonyloxy-, wie Methylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, p-Tolylsulfonyloxy-, p-Brom phenylsulfonyloxy- oder m-Nitrophenylsulfonyloxygruppen. Diese werden durch Behandeln mit Ammoniak oder einem Ammoniak abgebenden Mittel, wie Hexamethylentetramin, in die Aminogruppe umgewandelt.

Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise, in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln und/oder Katalysatoren und/oder Kondensationsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff. durchgeführt.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen der Formel (I) in freier Form oder in der Form ihrer Salze, Letztere sind Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure od er Phosphorsäure, aber auch solche mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Essig-, Propion-, Glykol-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2 -Phenoxy-benzoe-. 2.Acetoxy-benzoe-, Embon-, Glukuron-, Nicotin- oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z.B.

Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hy droxyäthansulfon-, 1 2-Äthan-disulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 2-Naphthalin-sulfon- oder N-Cyclohexyl-sulfaminsäure, sowie Ascorbinsäure. Diese, sowie andere Säureadditionssalze können auch als Zwischenprodukte, z.B. in der Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung anderer Salze, sowie zu Identifizierungszwecken dienen. Salze, welche sich insbesondere für den letzteren Zweck eignen, sind z.B. diejenigen mit Perchlorsäure. mit sauren organischen Nitroverbindungen, z. B. Pikrin-, Pikrolon- oder Flaviansäure, oder mit metallischen Komplexsäuren, z. B. Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän-, Chlorplatin- oder Reineckesäure.

Erhaltene Salze können z.B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten Ionenaustauscher in die freien Verbindungen übergeführt werden.

Erhaltene Salze können auch in andere Salze, z.B. durch Behandeln mit einem Ionenaustauscher oder durch Reaktion eines Salzes mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z.B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure, in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem die gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, übergeführt werden,
Freie Verbindungen können z.B. durch Behandeln mit Säuren, wie den oben erwähnten Säuren oder einer Lösung davon, so durch Behandeln einer Lösung der Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, oder mit einem geeigneten Ionenaustauscher in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder enthalten kristallin eingeschlossene Lösungsmittel.

Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren getrennt werden. So können z.B. erhaltene Racemate in die optisch aktiven d- und Formen durch Kristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln, oder durch Behandeln der racemischen Verbindung mit einer optisch aktiven Form einer Säure, enthaltend ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, aufgetrennt werden. Besonders geeignet als optisch aktive Formen von Säuren sind d Weinsäuren und e-Weinsäure, sowie die optisch aktiven Formen von Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher-iO-sul- fonsäure oder Chininsäure.

Erhaltene Salze können in andere Salze oder in die freien und optisch aktiven Basen übergeführt werden, und eine optisch aktive Base kann nach den oben beschriebenen Methoden in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein Ausgangsmaterial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches verwendet wird.

Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, wel che zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, So können z.B. Verbindungen, worin Ro für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe steht, durch Umsetzen von Thiophenolen der Formel Ph-SH mit 1,2-Propylenoxyd oder mit einem dieses liefernden Mittels, wie einem 2 -Hydroxy-propylhalogenid, wie -chlorid, und nachfolgende Veresterung, z.B. mittels eines anorganischen oder organischen Säurehalogenids, wie Thionylchlorid oder p -Toluolsulfonsäurechlorid, erhalten werden.

Die Verabreichung der antidepressiv wirksamen Mittel erfolgt vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, welche die Wirksubstanz zusammen mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger enthalten.

Im folgenden Beispiel werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Eine Lösung von 7,2 g 1 -(4-Chlorphenylmercapto)-2- (4-methylphenyl-sulfonyloxy)-propan in 100 ml Methanol wird bei OO mit Ammoniak gesättigt und während 24 Stunden im Autoklaven bei 100" erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und die organische Lösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert.

Der saure Extrakt wird basisch gestellt und das freie 1 -(4-Chlorphenylmercapto)-2-aminopropan der Formel
EMI2.1
durch Behandeln mit Chlorwasserstoffgas in Isopropanol in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 1470 nach Sintern über 1350 und nach Umkristallisieren aus Methanol und Äther bei 1530.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 10 g 4-Chlorphenylmercapto-aceton in 25 ml Methanol wird mit 1 g Natriumborhydrid versetzt. Nach einstündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das 1 -(4-Chlorphenylmercapto)-2-hyd roxy-propan mit Äther extrahiert; das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhältliche Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 36 bis 370.

Ein Gemisch von 8.2 g I-(4-Chlorphenylmercapto)-2 -hydroxy-propan, 7,7 g p-Toluolsulfonylchlorid und 4 g Pyridin wird während 2 Stunden bei 1000 erhitzt, dann abgekühlt, mit 10 ml 2-n. Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhältliche 1 -(4-Chlorphenylmercapto)-2-(4- -methylphenyl-sulfonyloxy)-propan wird ohne weitere Reinigung verwendet.

In analoger Weise kqnn bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe das 1 -(2-Methylphenylmercapto)-2-pro- pylamin erhalten werden, dessen Hvdrochlorid nach Umkristallisieren bei 168 bis 1690 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.2 worin Ph eine 4-Chlorphenyl- oder eine 2-Methylphenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel PhCH2-CH(CHsHR0 r% (II) worin Ro eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, R, durch Behandeln mit Ammoniak in die Aminogruppe überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch auftrennt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Halogenatom eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Rs bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass R , eine organische Sulfonyloxygruppe bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(4-Chlorphenyl)-mercapto-2-propylamin oder Salze davon herstellt.