CH481112A

CH481112A - Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten

Info

Publication number: CH481112A
Application number: CH150169A
Authority: CH
Inventors: Hoffer Max
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-05-19
Filing date: 1966-04-27
Publication date: 1969-11-15
Also published as: CH481138A

Description

Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten der Formel
EMI0001.0000
worin R1 ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe und R3 ein Wasserstoff- oder Jodatom bedeuten.

Eine niedere Alkylgruppe, wie sie als R2-Substituent vorliegen kann, ist vorzugsweise eine 1-7 C-Atome ent haltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl. Als Halo- gensubstituenten kommen alle 4 Halogene in Betracht, also Chlor, Brom, Jod und Fluor. Brom und Chlor bil den eine bevorzugte Gruppe. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0005
mit einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt.

Diese Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure kann bei Raumtemperatur durch Zugabe der Säure er folgen. Es kommen jedoch auch höhere und niedrigere Temperaturen in Frage.

Die dabei als Ausgangsmaterialien verwendeten Ver bindungen der Formel Ia können erhalten werden, indem man ein 4(5)-Nitroimidazol der Formel II
EMI0001.0006
worin eines der A-Symbole eine Nitrogruppe und das andere ein Wasserstoff- oder Jodatom bedeutet, mit einem Bis(3-halogen-2-hydroxypropyl)-sulfat um setzt und das Umsetzungsprodukt mit einer starken Base, wie NaOH oder KOH, behandelt. Diese Umsetzung mit dem Bis(3-halogen-2-hydroxypropyl)-sulfat wird zweck- mässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 120 C und I40 C vorgenommen.

Die als Ausgangsstoffe für die Herstellung von ent sprechenden 4-Jod-5-nitro- bzw. 5-Jod-4-nitro-verbindun- gen verwendbaren 2-nieder-Alkyl-4(5)-jod-5(4)-nitro- -imidazole werden vorzugsweise durch Nitrierung von 2-nieder-Alkyl-4,5-dijod-imidazol gewonnen. Die Be handlung einer solchen Dijodverbindung mit einem Ni- trierungsmittel führt überraschenderweise zum Austausch eines der beiden Jodatome durch eine Nitrogruppe. Als Nitrierungsmittel kann beispielsweise eine Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und Salpetersäure verwen det werden.

Die Nitrierung erfolgt zweckmässig bei Tem peraturen unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise un terhalb etwa 10 C.

Die Verfahrensprodukte können erwünschtenfalls mit Säuren in Salze übergeführt werden. Zur Salzbildung sind z. B. starke Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, geeignet.

Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch chemo therapeutische Aktivität aus. Sie können zur Behandlung von durch pathogene Protozoen (z. B. gewissen Amöben arten) verursachten Infektionen verwendet werden, im besondern als Trichomonacide, z. B. gegen Trichomonas vaginalis. Die 5-Nitro-isomeren haben sich als besonders wirksame Trichomonacide erwiesen. Die Verfahrenspro dukte können, z. B. oral, in den üblichen pharmazeuti schen Formen, gegebenenfalls im Gemisch mit den üb lichen organischen oder anorganischen Trägermaterialien wie Stärke, Lactose, Sucrose, Gelatine, Magnesiumstea- rat, Talk, vegetabilische Öle oder Gummi) verabreicht werden.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe und/oder Hilfsstoffe, wie Konservie- rungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, ent halten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder flüssiger Form vorliegen, z. B. als Tabletten, Kap seln, Lösungen oder Emulsionen.

Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

<I>Beispiel</I> Ein Gemisch von 50 g 2-Methyl-4(oder 5)-nitro-imid- azol und 125 g Bis-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-sulfat wird 3 Stunden unter Rühren auf 125-135 erhitzt. Der resul tierende homogene Sirup wird abgekühlt und in 80 ml Wasser bei einer Temperatur unterhalb 40 gelöst. Die Lösung wird auf l0-15 abgekühlt und bei l0-20 mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd (l50 ml, 3-n) und mit Methylenchlorid (200 ml) versetzt. Nach Trennung der Schichten wird die wässrige Lösung noch einmal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die ver einigten Methylenchloridschichten werden mehrmals mit 3-n wässrigen Natriumhydroxydlösung gewaschen. Das Methylenchlorid wird durch Vakuumdestillation ent fernt. Der Rückstand wird mit Äther zur Kristallisation gebracht.

Das so erhaltene 1-(2,3-Epoxypropyl)-2-methyl- -5-nitro-imidazol bildet nach Umkristallisation aus Was ser oder Äthylacetat praktisch farblose Prismen und schmilzt bei 110-111 .

Zu 30 ml konzentrierter wässeriger Salzsäure werden 5 g 1-(2,3-Epoxypropyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol gege- ben. Die Lösung wird 20 Minuten zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, mit 30 ml Wasser verdünnt, sorgfältig mit Ammoniak auf ein pH von 7-8 gebracht und schliess- lich mit Ammoniumsulfat gesättigt. Das ausgeschiedene Öl kristallisiert nach einigen Tagen.. Nach Umkristallisa tion aus Toluol erhält man so 1-(3-Chlor-2-hydroxypro- pyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol vom Schmelzpunkt 77-78 .

In analoger Weise erhält man 1-(3-Brom-2-hydroxy- propyl)-2-methyl-5-nitroimidazol als schweres Öl. Das Pikrat dieser Verbindung kristallisiert und schmilzt bei 137 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderiva- ten der Formel EMI0002.0026 worin R1 ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe und R3 ein Wasserstoff- oder Jodatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0002.0027 mit einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 1-(2,3-Epoxypropyl)-2-methyl-5-nitro- imidazol mit Salzsäure umsetzt.