CH481121A - Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-dihydroisochinolinen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-dihydroisochinolinen    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von neuen Pyridyl-dihydroisochinolinen der  Formel  
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    worin der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit dem     Iso-          chinolinring    in 1-Stellung verknüpft ist und  R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, einen Benzyl  rest, der noch gegebenenfalls mit einer Methylgruppe  oder mit einem Halogenatom substituiert sein kann,  oder  einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder  R  R1 und R2 zusammen mit dem Ring-C-Atom einen     Cy-          cloalkanring    mit 5 oder 6 C-Atomen,       R3    ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine  niedere Alkylgruppe,

    ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,  R  R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe  R  bedeuten.  Die Verbindungen der Formel I werden     erfindungs-          gemäss    erhalten, indem man Verbindungen der Formel  
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    worin X und Y, die voneinander verschieden sein müssen,  ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, die gegebe  nenfalls mit Carbonsäuren oder Sulfonsäuren verestert  sein kann, oder auch ein Halogenatom, falls der andere  Rest ein Wasserstoffatom ist, oder zusammen eine Dop  pelbindung bedeuten, mit einem 3- oder 4-Cyanpyridin  der Formel  
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    in Gegenwart von Schwefelsäure, Phosphorsäure,     Bortri-          orid,    Methansulfonsäure, Polyphosphorsäure,

   aroma  fl  tische Sulfonsäuren, Polyphosphorsäureester oder Zink  chlorid bei erhöhten Temperaturen, insbesondere zwi  schen 70-125 C umsetzt.  



  Bei der Umsetzung arbeitet man vorteilhaft in An  wesenheit eines inerten, höher siedenden Lösungs- oder  Verdünnungsmittels wie Xylol, o-Dichlorbenzol,     Nitro-          benzol,    Tetrachloräthan, Tetrachloräthylen,     Diphenyl-          äther    oder dgl. Die Reaktion lässt sich aber auch ohne  Lösungsmittel durchführen.      Folgende Arbeitsweisen haben sich besonders be  währt:  Das entsprechende Cyanpyridin oder ein Salz davon,  wie z.B. das Hydrogensulfat, wird vorgelegt und mit der  entsprechenden Menge Schwefelsäure unter Kühlung ver  setzt. In dieses Gemisch wird die Verbindung der For  mel II unter stetem Rühren so eingetragen, dass die Tem  peratur auf 70-125 C, bevorzugt auf 85-95 C, ansteigt.

    Die Reaktion lässt sich auch so durchführen, dass ein  Gemisch aus dem entsprechenden Cyanpyridin oder sei  nen Salzen und einer Verbindung der Formel II vorge  legt wird, gegebenenfalls mässig erwärmt und dann mit  Schwefelsäure unter stetem Rühren so versetzt wird, dass  die     Temperatur    auf 70-125 C ansteigt.  



  Arbeitet man bei niedrigeren Temperaturen als den  oben angegebenen, so erhält man Gemische aus     Dihydro-          isochinolinen    mit wechselnden Mengen an     N-substituier-          ten    Pyridincarbonsäureamiden.  



  Es ist zwar bekannt, dass bei der Umsetzung von     2-          -Benzyl-2-propanol    mit 3-Cyanpyridin in Gegenwart von  Schwefelsäure in 71%iger Ausbeute das     N-(2-Benzyl-2-          -propyl)-nicotinsäureamid    entsteht. Die Bildung von     Di-          hydroisochinolinen    unter diesen Bedingungen konnte je  doch bisher nur bei Umsetzungen von Methyleugenol  mit Benzonitrilen beobachtet werden.  



  Die zur Umsetzung verwendeten, unter die Formel II  fallenden Carbinole können, soweit sie noch nicht bekannt  sind, nach bekannten Methoden, beispielsweise durch  Umsetzung der entsprechenden Ketone, in besonderen  Fällen auch der Aldehyde, mit Grignard-Reagentien er  halten werden. Bei den Carbinolen lässt sich in üblicher  Weise die Hydroxylgruppe gegen Halogenatome austau  schen, so z.B. durch Behandeln mit Halogenwasserstoff,  Phosphorhalogeniden und dgl. So lässt sich aus     2-Methyl-          -1-phenylpropanol-(2)das        2-Methyl-2-chlor-l-phenyl-pro-          pan    (Kp", 86-890C) in guter Ausbeute gewinnen.  



  Die entsprechenden, unter die Formel II fallenden  Styrole sind, soweit sie nicht aus der Literatur bekannt  sind. durch Wasserabspaltung aus dem Carbinol in üb  licher Weise erhaltbar, so z.B. ss,ss-Dimethylstyrol (Kp12  69-70 C) aus 2-Methyl-1-phenyl-propanol-(2).  



  Die Verbindungen der Formel I sind neu und be  sitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, ins  besondere eine gute antiphlogistische und antipyretische,  ferner auch analgetische, spasmolytische und sedative  Wirksamkeit.    <I>Beispiel 1</I>  3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin  Zu 20g 4-Cyanpyridin-hydrogensulfat (F. 1370C)  gibt man 35 ml konz. Schwefelsäure unter Kühlen und  15 ml o-Dichlorbenzol. Dann fügt man unter Rühren  auf einmal 15 g 2-Benzyl-2-propanol zu, wobei die Tem  peratur auf     90-950C    ansteigt. Man rührt 2 Stunden bei  Raumtemperatur weiter, giesst dann auf Eis, schüttelt  mit Äther aus und verwirft die Ätherlösung. Aus dem  wässrigen Anteil wird durch Zugabe von Ammoniak das  Isochinolin kristallin abgeschieden.

   Man kristallisiert  aus Essigester um und erhält 21g farblose Kristalle vom  Schmelzpunkt 1720 C. Das Hydrochlorid der Base  schmilzt bei     2580C.     



  Ähnliche     Ergebnisse    erzielt man bei     Verwendung    von  Xylol, Nitrobenzol, Tetrachloräthan, Tetrachloräthylen  oder Diphenyläther als Lösungsmittel.    <I>Beispiel 2</I>  3,4-Dihdro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin  Zu 10,4 g 4-Cyanpyridin gibt man unter guter Küh  lung und Rühren langsam 40 ml konz. Schwefelsäure.  Dann lässt man unter Rühren 15 g 2-Benzyl-2-propanol  so zufliessen, dass die Temperatur schnell auf 95 C an  steigt und auf dieser Höhe bleibt. Nach beendeter Zu  gabe rührt man noch 3 Stunden bei Raumtemperatur  weiter.     giesst    auf Eis, schüttelt mit Äther aus, verwirft  die Ätherlösung, macht die wässrige Lösung durch Zu  gabe von Natronlauge alkalisch, nimmt das Isochinolin  in Chloroform auf, dampft ein und kristallisiert aus Ace  ton um.

   Man erhält 16 g farblose Kristalle vom Schmelz  punkt 171-172 C.    <I>Beispiel 3</I>  3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin  In ein Gemisch von 20 g     4-Cyanpyridin-hydrogensul-          fat,    15 g 2-Benzyl-2-propanol und 15 ml Xylol trägt man  unter starkem Rühren 35 ml konz. Schwefelsäure schnell  ein, so dass die Temperatur auf etwa 90 C     ansteigt.    Nach  dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird, wie im  Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Die Ausbeute in  farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 171-172 C be  trägt 17 g.    <I>Beispiel 4</I>  3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin  Man versetzt 5,2 g 4-Cyanpyridin bei einer Tempe  ratur unter 10 C mit 20 ml konz.

   Schwefelsäure und gibt  dann unter Rühren auf einmal 7 Q ss,ss-Dimethylstyrol  (Kp12 69-70 C) zu, wobei die Temperatur auf etwa 90 C  ansteigt. Man rührt noch 2 Stunden weiter und arbeitet,  wie im Beispiel 1 beschrieben, auf. Die Ausbeute be  trägt 8 g. Schmelzpunkt     1720C.       <I>Beispiel</I>     S     3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin  Zu der Lösung von 10 g     4-Cyanpyridin-hydrogensul-          fat    in 20 ml kalter konz. Schwefelsäure gibt man auf ein  mal 9 g 2-Methyl-2-chlor-l-phenyl-propan (Kp", 86  890C), wobei Chlorwasserstoff entweicht. Nach drei  stündigem Rühren arbeitet man, wie im Beispiel 2 be  schrieben, auf. Ausbeute 8 g.

      <I>Beispiel 6</I>  3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin  Unter Kühlung und Rühren versetzt man 10,4 g     4-          -Cyanpyridin    bei 0-100C tropfenweise mit 40 ml konz.  Schwefelsäure. Dann gibt man unter Rühren 15 g     2-Me-          thyl-1-phenyl-1-propanol    (K,- 99-1000C) auf einmal zu,  wobei die Temperatur schnell auf     950C    ansteigt. Man  rührt nun noch 3 Stunden bei Raumtemperatur und ar  beitet, wie im Beispiel 2 beschrieben, auf.

   Man erhält  14g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt     171-1720C.       <I>Beispiel 7</I>  3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(3-pyridyl)-isochinolin  Man tropft unter Kühlung und Rühren in eine Lö  sung von 10,4 g     3-Cyanpyridin    in 30 ml     o-Dichlorbenzol     bei einer Temperatur von     0-100C    40 ml     konz.    Schwefel-      säure zu. Nach beendeter Zugabe setzt man unter Rüh  ren 15 g 2-Benzyl-2-propanol auf einmal zu, wobei die       "Temperatur    auf 80-90 C ansteigt. Die weitere Aufar  beitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Man er  hält das Isochinolin vom Kp0,05 124 C, welches erstarrt  und aus Benzin Kristalle vom Schmelzpunkt 95-97 C  liefert, in einer Ausbeute von 17 g.  



  Das mittels ätherischer Salzsäure gefällte farblose     Di-          hydrochlorid    schmilzt nach dem Behandeln mit Essig  ester/Isopropanol bei 220 C unter Zersetzung.    <I>Beispiel 8</I>  3,4-Dihydro-1-(4-pyridyl)-isochinolin-3-spiro-cyclohexan  Man versetzt 5,2 g 4-Cyanpyridin bei 0 C unter Rüh  ren mit 20 ml konz. Schwefelsäure und gibt anschliessend  9,5 g 1-Benzyl-1-cyclohexanol (Kp13 147 C, F. 57 C) auf  einmal zu, wobei die Temperatur auf 70-80 C ansteigt.  Man rührt noch 30 Minuten weiter und arbeitet, wie im  Beispiel 2 beschrieben, auf.  



  Man erhält das Isochinolin als Öl vom Kp0,1     152-          153 C,    welches nach einiger Zeit kristallisiert. Ausbeute  8 g. Das farblose Dihydrochlorid schmilzt bei 250 C.    panol-acetat auf einmal zu und erwärmt noch 2 Stun  den auf 85 C. Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrie  ben auf, wobei man 20 g farblose Kristalle vom Schmelz  punkt 171-172 C erhält.  



  In derselben Weise, wie in Beispiel I oder 2 beschrie  ben, wurden die in der nachstehenden Tabelle aufge  führten Verbindungen hergestellt. Die Ausbeuten waren  gut bis sehr gut und lagen zwischen 40 und über 90%.    <I>Beispiel 9</I>  3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin  a) Zu 5,2 g 4-Cyanpyridin in 10 ml o-Dichlorbenzol  tropft man unter Rühren 20 ml Methansulfonsäure, gibt  7,5 g 2-Benzyl-2-propanol auf einmal zu, erhitzt 1 Stunde  bei 65C und arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf.  Man erhält 5 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 170  171  C.  



  b) Man arbeitet wie vorstehend beschrieben und  nimmt anstelle der Methansulfonsäure 20 ml     Bortrifluo-          rid-äthylätherat    als Kondensationsmittel, erhitzt 3 Stun  den auf 70-80 C. Ausbeute 4 g.  



  c) 5,2 g 4-Cyanpyridin in 50 ml o-Dichlorbenzol er  hitzt man mit 7,5 g 2-Benzyl-2-propanol und 100 g Poly  phosphorsäure 5 Stunden unter Rühren auf 80-100 C.  Man erhält 6,5 g Kristalle vom Schmelzpunkt 172 C.  



  Verwendet man 100 g Polyphosphatester, (hergestellt  nach Schramm und Mitarbeitern, Angew. Chemie Bd. 74,  Seite 55 (1952)) anstelle der Phosphorsäure, so beträgt  die Ausbeute 2 g.  



  d) Man erhitzt 10,4 g 4-Cyanpyridin in 30 ml     o-Di-          chlorbenzol    mit 15 g 2-Benzyl-2-propanol und 50 g  100%iger Phosphorsäure (aus Phosphorpentoxid mit der  berechneten Menge Wasser) unter Rühren 14 Stunden  im Ölbad von 105 C. Ausbeute: 8,5 g Kristalle vom  Schmelzpunkt 171-172 C.  



  e) 10,4 g 4-Cyanpyridin versetzt man mit 68 g was  serfreiem-Zinkchlorid, 30 g Eisessig und einigen Tropfen  Schwefelsäure, gibt 15 g 2-Benzyl-2-propanol zu und er  hitzt unter Rühren 12 Stunden im Ölbad von 105 C.  Man erhält 4 g Kristalle vom Schmelzpunkt 170 C.  



  <I>Beispiel 10</I>  3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin  Zu 20,8 g     4-Cyanpyridin    in 60 ml     Xylol    tropft man  unter Kühlung 40 ml     konz.    Schwefelsäure. Dann gibt  man, ohne zu kühlen, unter Rühren 36 g 2-Benzyl-2-pro-    
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      Die nach den Beispielen 1-10 hergestellten Verbin  dungen können zur pharmazeutischen Anwendung in die  üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet wer  den. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 25 bis  300 mg, für Kinder die Hälfte dieser Dosis.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Pyridil-dihydro-iso- chinoline der Formel EMI0005.0002 worin der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit dem Iso- chinolinring in 1-Stellung verknüpft ist, und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, einen Benzyl rest, der noch gegebenenfalls mit einer Methylgruppe oder mit einem Halogenatom substituiert sein kann, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder R1 und R2 zusammen mit dem Ring-C-Atom einen Cy- Rl und R_ zusammen mit dem Ring-C-Atom einen Cy- cloalkanring mit 5 oder 6 C-Atomen,

   R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe, R., ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten. dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI0005.0010 worin X und Y, die voneinander verschieden sein müs sen, Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, die gegebenen falls mit Carbonsäuren oder Sulfonsäuren verestert sein kann, oder auch ein Halogenatom, falls der andere Rest ein Wasserstoffatom ist, oder zusammen eine Doppel bindung bedeuten, mit 3- oder 4-Cyanpyridinen der For mel EMI0005.0011 in Gegenwart von Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bor- trifluorid, Methansulfonsäure, Polyphosphorsäure, aro matischen Sulfönsäuren,

   Polyphospharsäureester oder Zinkchlorid, bei erhöhten Temperaturen umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen oberhalb 70 C vornimmt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, oder nach Un teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem über 70 C siedendem organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel arbeitet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.

   <I>n</I> <I>des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.