CH481896A

CH481896A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden

Info

Publication number: CH481896A
Application number: CH1786968A
Authority: CH
Inventors: Bretschneider Hermann Dr Prof; Grassmayr Klaus; Andre Dr Gruessner; Hohenlohe-Oehringen Kraft Prof
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-10-28
Filing date: 1966-10-28
Publication date: 1969-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffderivaten der Formel
EMI1.1
in der R Wasserstoff oder Methyl und Rt Phenyl, das durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Acetyl-, Halogen-, Acylamino- oder Diacylamidogruppen substituiert sein kann; bedeutet.

Unter niederen Alkylgruppen sollen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren Isomeren. Halogenphenyl ist vorzugsweise Chlorphenyl.

Eine Acylaminophenylgruppe kann aliphatische oder aromatische Acylreste enthalten. Beispiele für solche Gruppen sind Acetaminophenyl oder Benzoylaminophenyl. Eine Diacylimidophenylgruppe ist beispielsweise die Phtalimidophenylgruppe.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel
EMI1.2
zur Ketogruppe oxydiert.

Die erfindungsgemässe Oxydation der Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Chromsäure, durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel T können in verschiedenen Konfigurationen, die von der Stereochemie der Ausgangsmaterialien der Formel II abhängt, vorliegen, z. B. als Racemat oder in optisch aktiver Form. Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel II sind solche, in denen R eine Methylgruppe darstellt, und davon insbesondere diejenigen, die sich konfigurativ vom Borneol oder Isoborneol ableiten.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können in Analogie zu für gewisse Verbindungen in den Beispielen angegebenen Verfahren hergestellt werden (vgl. auch die belgische Patentschrift Nr. 705,536),
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch eine aussergewöhnliche blutzuckersenkende Aktivität bei oraler Applikation aus. Sie können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
1 g 1 - (p - Toluolsulfonyl) -3- (2'- hydroxy -3'- endo-D- bomyl)-harnstoff (Isomerengemisch; nach spez. Drehung 58 /o cis und 42 42e/o trans) werden in 10ml absolutem Aceton gelöst und tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur mit soviel Chromsäurestandardlösung (26.7 g Chromtrioxyd in 23 ml konz. H2SO4 und 40 mol Wasser gelöst und auf 100ml mit Wasser aufgefüllt) versetzt, bis die überstehende Lösung sich nicht mehr entfärbt, sondern orangebraun bleibt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 80 ml Wasser verdünnt, wobei die grünen Chromsalze in Lösung gehen und das Oxydationsprodukt kristallin anfällt. Dieses wird filtriert, gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umkristallisiert.

Ausbeute an l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(3'endo-D-camphoryl)-harnstoff 0.83 g (83 ovo d. Th.) Zersetzungspunkt 1900.

Beispiel 2
1 -(p-Toluolsulfonyl)-3-(2'-endo-hydroxy-3'-endo-D,L - norbornyl)-harnstoff wird in Analogie zu Beispiel 1 mit Chromsäure oxydiert. Man erhält l-(p-Toluolsulfonyl)-3 (3' - endo - D,L - norcamphoryl) - harnstoff, Schmelzpunkt 2020 (aus Äthanol/Wasser).

Der 1 -(p-Toluolsulfonyl)-3-(2'-endo-hydroxy-3'-endo DL-norbornyl)-harnstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 17,5 g L-Norcampher und 32,5 g Amylnitrit in 150 ml Benzol und 50 ml absolutem Äther wird bei -100 Natrium-tert.-butylat eingetragen, das aus 24 g 50 < )/o-igem Natriumhydrid und 150 ml tert.-
Butanol hergestellt wurde. Die Temperatur des Reak tionsgemisches soll nicht über - 80 steigen. Anschliessend wird noch 1 Stunde bei-10o gerührt und über Nacht bei -5" stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in 500 ml Eiswasser eingetragen, die wässrige
Phase wird zweimal mit je 300 ml Äther gewaschen und mit kalter verdünnter Salzsäure angesäuert.

Der ölige Isonftroso-D,L-norcampher wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Eine Lösung von 27,5 g des so erhaltenen Isonitroso D,L-norcamphers in 100 ml absolutem Äther wird zu einer Suspension von 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Äther getropft. Das Gemisch wird 4 Stunden gekocht, danach durch Zugabe von Wasser zersetzt und anschliessend mit verdünnter Kalilauge versetzt. Die ätherische Lösung wird abdekantiert und mit ätherischer Salzsäure gefällt. Der Niederschlag wird filtriert und aus Alkohol-Aceton umkristallisiert. Man erhält 3 -Endo- amino-D,L-norborneol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 255-2600 (unter Zersetzung).

Durch Erwärmen von 3-Endoamino-D,L-norborneol und p-Tosyläthylurethan in Gegenwart von Pyridin wird 1- (p - Toluolsulfonyl) -3- (2' - endo-hydroxy-3'-endo-D,L norbornyl)-harnstoff erhalten. Schmelzpunkt 196-1980 (aus Aceton).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten der Formel EMI2.1 in der R Wasserstoff oder Methyl und Rt Phenyl, das durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Amino-, Acetyl-, Halogen-, Acylamino- oder Diacylamidogruppen substituiert sein kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel EMI2.2 zur Ketogruppe oxydiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels Chromsäure oxydiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(p-Toluol sulfonyl)-3 -(2'-hydroxy-3'-endo-D-bornyl)-harnstoff oxydiert.