CH481906A - Verfahren zur Herstellung von Gonanen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von GonanenInfo
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- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Description
Verfahren zur Herstellung von Gonanen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gonanen, welche keinen Sauerstoff-Substituenten in der 3-Stellung haben und der Formel I
EMI1.1
entsprechen.
In-dieser Formel-ist Rl eine n-Alkylgruppe von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y eine Alkylhydroxymethy len-, Alkenylhydroxymethylen-, oder Alkinylhydroxymethylengruppe, Q die Methylen-oder Athylengruppe, die Substituenten an den tertiären Kohlenstoffatomen im C-Ring stehen in der-trans-anti-trans-Konfiguration und der Ring A ist entweder gesättigt oder enthält eine äthylenische Bindung an der 4 ; 5-Stellung. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine. Verbin- dung der Formel II
EMI1.2
mit einer die Carbonylgruppe in 17-Stellung in Y über- führende Verbindung umsetzt.
Rl ist vorzugsweise die Athyl-oder n-Propylgruppe. Für Y = Alkyl-, Alkenyloder Alkinylhydroxymethylen-oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylacyloymethylengruppe, steht der Hydroxy- oder Acyloxyteil vorzugsweise in cis-Stellung zu der Gruppe R1. Ser Alkyl-, Alkenyl- bzw. Alkinylrest von Y als Alkyl-, Alkenyl-oder-Alkenylhydroxymethylengruppe enthält vorzugsweise weniger als 5 Kohlenstoffatome und kann beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Äthinyl-, Vinyl-, Propinyl- oder Allylrest sein.
Einige besonders wertvolle Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens sind die folgenden :
13ss,17α-Diäthylgon-4-en-17ss-ol
13ss-Äthyl-17α-äthinylgon-4-en-17ss-ol
13ss-Äthyl-17α-allyllgon-4-en-17ss-ol
17a-Athinyl-13-n-propylgon-4-en-17-oi
17α-Allyl-13ss-n-propylgon-4-en-17ss-ol
13-Äthyt-l 7a-vinylgonan-l 7-ol
Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden durch reduktive Spaltung einer entsprechenden Verbindung, die in 3-Stellung eine Carbonyl-, thioketalisierte Carbonyl-, Hydroxymethylen-, Acyl- oxymethylen-, Alkoxymethylen-, Chlormethylen-oder Brommethylengruppe aufweist und darauffolgende Oxydation einer gegebenenfalls in der 17-Stellung vorhandenen Hydroxymethylengruppe zur Carbonylgruppe.
Die Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinyl-hydroxyme- thylengruppe Y kann z. B. mit einem Säurechlorid acyliert werden.
Ein Gonan der Formel I mit einem gesättigten A-Ring kann durch ein Verfahren hergestellt werden, in welchem ein entsprechendes Gon-4-en hydriert wird, beispielsweise durch katalytische Hydrierung zur Sätti- gung der 4, 5-äthylenischen Bindung. In einem solchen Fall kann die Reduktion ebenso auf den Zustand der Ungesättigtheit der Y-Gruppe wirken, wenn diese Alkenyl-oder Alkinylgruppen enthält, und es kann vorzuziehen sein, das Verfahren durch Sättigen der entspre chenden Verbindung, wo Y eine Carbonylgruppe ist, und durch nachträgliche, erfindungsgemässe Einfüh- rung der aliphatischen Gruppe, fortzuführen.
In dem Produkt einer Gesamtsynthese, welche keine Aufspaltungsstufe einschliesst, können die Produkte als Racemate der 13ss- und 13a-Enantiomere erhalten werden.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind als therapeutische Mittel, wegen ihrer anabolischen, progestationalen oder anderen steroiden Hormoneigenschaften oder als Zwischenmaterialien für die Umwandlung in solche therapeuti- sche Mittel, wertvoll. So ist (I)-13ss, 17a-Diäthylgon- 4-en-17ss-ol ein anabolisches Mittel, welches eine höhere Potenz und eine günstigere Trennung der anabolischen und androgenen Eigenschaften zeigt als die entsprechende 13ss-Methyl-Verbindung, das im Handel erhältliche anabolische Mittel (+)-17α-Äthyl-oestr-4-en- 17ss-ol, und welches ebenso starke progestationale Wirkung aufweist.
(-F)-13ss-Äthyl-17a-äthinylgon- 4-en-17ss-ol ist ein wirksames Progestin und Anti-Ostrogen, welches keine bedeutende Ostrogeneigenschaft hat und ()-17a- AUyl-13-äthylgon-4-en-17-ol ist ein ebenso wirksames Progestin.
In den Beispielen sind die Temperaturen in Cel- sius angegeben.
Beispiel 1 (4-)-13ss-Äthylgon-4-en-17-on (2, 1 g) wurde mit Lithiumacetylid (4, 5 g) in Dimethylacetamid (60 ccm), durch welches ein langsamer Acetylenstrom 60 Stunden lang geleitet wurde, gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Produkt mittels Äther abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert ; durch Chromatographie in Benzollösung auf neutralem Aluminiumoxyd (35 g) gereinigt und erneut aus Methanol umkristallisiert, ergab das Methanolsolvat von (+)-13ss-Athyl-17a-äthinylgon- 4-en-17ss-ol (0,99 g), Schmelzpunkt 107 bis 108 ; (gefunden: 80,3 % C, 10, 1 O/o H ; die Bruttoformel C21H30O#CH3OH erfordert 79, 95 /o C, 10, 4"/. H).
Dieses Methanolat (0, 5 g) wurde aus einem Gemisch von Ather und Hexan umkristallisiert und ergab die nicht-solvatierte Verbin- dung (0, 25 g), Schmelzpunkt 109 bis 110 C ; (Gefun- den : 84, 4% C, 9, 9 /o H ; die Bruttoformel C21H30O erfordert 84, 5 ouzo C, 10, 1 /o H).
Beispiel 2
Magnesium (0, 36 g) und Allyl-bromid (0, 15 ccm) in trockenem Äther (10 ccm) wurden 15 Minuten lang unter Rückfluss gehalten und (+)-13ss-Äthylgon-4-en- 17-on (0, 9 g) in ein Gemisch von Äther (40 ccm) und Allyl-bromid (2, 9 ccm) wurde dann zugegeben. Das Unter-Rückfluss-halten wurde 3 Stunden lang fortgesetzt und wässriges Ammonium-chlorid dann der gekühlten Lösung zugegeben.
Das Produkt wurde mittels Äther abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert und ergab ()-17a-Allyl-13-Athylgon- 4-en-17ss-ol (0, 97 g), Schmelzpunkt 88, 5 bis 91 , durch weitere Umkristallisierung aus einem Gemisch von Ather und Hexan auf 92 bis 94 verbessert, (Gefunden : 84, 4 O/o C, 10, 9 O/o H ; die Bruttoformel C22H34O erfordert 84, 0% C, 10, 9 ouzo H).
Beispiel 3 ()-13ss-n-Propylgon-4-en-17-on (1, 5 in Dime- thylacetamid (50 ccm) wurde einer gerührten Suspension von Lithium-acetylid (40 ccm einer 15%-igen Lösung in einem Gemisch von Dioxan und Triäthy1amin) zuge ; geben und ein langslamer Acetylenstrom durch das Gemisch geleitet und das Rühren 40 Stunden lang bei Zimmertempearatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und das Produkt mit Äther abgg- trennt.
Der nach Verdampfen des Äthers erhaltene Rückstand kristallisierte nach Hydrieren mit Methanol und ergab (¯)-17α-Äthinyl-13ss-propylgon-4-en-17ss-ol (0, 95 g), Schmelzpunkt 88 bis 98 , durch Umkristalli- sieren aus Methanol und nochmals Hexan verbessert auf 118 bis 119 ; (Gefunden : 84, 8 % C, 10,4 % H, die Bruttoformel C22Hg2O erfordert 84, 55 O/o C, 10, 3 ouzo
Beispiel 4
Magnesium (0, 36 g) und Allyl-bromid (0, 15 ccm) wurden 15 Minuten lang unter Rückfluss gehalten und (¯)-13ss-n-Propylgon-4-en-3-on (0, 90 g) in einem Gemisch von trockenem Ather (10 ccm) und Allyl-bromid (2, 9 ccm) dann zugegeben.
Das Unter-Rückflusshalten wurde 3 Stunden lang fortgesetzt und wässriges Ammo- niumchlorid dann der gekühlten Lösung zugegeben.
Die Abtrennung mittels Ather und Umkristallisieren aus Methanol ergab (+)-17a-Allyl-13ss-n-propylgon- 4-en-17ss-ol (0, 92 g), Schmelzpunkt 88-90 , verbessert durch Umkristallisieren aus Hexan auf 90 bis 92 ; (Gefunden : 84, 15"/o C, 11, 1"/o H ; die Bruttoformel C23H360 erfordert 84, 1 O/o C, 11, 1 /o H).
Beispiel 5 ()-13-Äthyl-17a-äthinylgon- 4-en-17ss-ol (0, 175 g) in Pyridin (2 ccm) und Benzol (2 ccm) wurde in einer Wasserstoffatmosphäre mit Lindlar-Katalysator (0, 01 g, hergestellt nach dem Lindlar-Verfahren, Helv. chim. Acta, 1952, 35, 446) geschüttelt, bis die Absorption beendet war (31, 4 ccm).
Der Katalysator wurde filtriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand (0, 15 g) aus Methanol, welches etwas Ather enthielt, umkristallisiert und dann bei 60 und 0, 005 mm/HG 3 Stunden lang getrocknet ergab (¯)-13ss-Äthyl-17α-vinylgonan-17ss-ol (0, 15 g), Schmelzpunkt 101, 5 bis 103 , dess & n Infrarotabsorptionsmaxi- ma bei Wellenlängen von 3600, 3440 und 1635 cm-t das Vorhandensein der Vinylgruppe und das Nichtvor- handensein der 4, 5-Ungesättigtheit aufzeigt.
Beispiel 6
Eine Lösung von 2g dl-13-Athylgon-4-en-l7-on in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 40 ml 3-molarem Methylmagnesiumjodid/Ather behandelt, das Lösungs- mittel abdestilliert, bis die Temperatur auf 60 steigt und darauf 3 Tage lang auf Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird vorsichtig zu einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegeben, mit Äther extrahiert, die Extrakte mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1, 8 g eines Gemisches aus dl-13-Athyl-17-methylgon-4-en 17ss-ol und unverändertem Ausgangsstoff. Das Gemisch wird unter Stickstoff in 30 ml Ather mit 15 ml 1, 6-molarem Lithiummethyl/Ather unter 18-stündigem Umrühren bei Zimmertemperatur behandelt. Das Gemisch wird vorsichtig in Wasser gegeben, mit Ather extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rest wird eingedampft und auf neutraler Tonerde (Aktivität 3) chromatographiert. Man eluiert mit Benzol und kristallisiert aus Hexan/Aceton um. Man erhält 0, 52 g dl-13-Äthyl-17-methylgon-4-en-17ss-ol, Schmelzpunkt 125 bis 126 , ;. 2, 9 (s) (Hydroxyl).
Gefunden : 83, 52 ouzo C, 11, 37 O/o H. Die Formel C20H32O erfordert 83, 27 /o C, 11, 18 zozo H.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Gonanen der Formel EMI3.1 worin RI eine n-Alkylgruppe von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y eine Alkylhydroxymethylen-, Alkenylhydroxymethylen-oder Alkinylhydroxymethylengruppe, Q die Methylen-oder Athylengruppe ist, die Substituenten, die an den tertiären Kohlenstoffatomen im C-Ring stehen, in der trans-anti-trans-Konfiguration sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 mit einer die Carbonylgruppe in 17-Stellung in Y über- führende Verbindung umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die 17-Hydroxygruppe der erhaltenen Verbindungen acyliert.2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen mit gesättigtem Ring A, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen hydriert.3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen Formel, worin Y die Athylhydroxymethylen-, Allylhydroxymethylen- oder Athinylhydroxymethylengruppe ist.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Rl die Äthylgruppe und Q die Methylengruppe ist.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1451768A CH481906A (de) | 1964-03-18 | 1964-03-18 | Verfahren zur Herstellung von Gonanen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1451768A CH481906A (de) | 1964-03-18 | 1964-03-18 | Verfahren zur Herstellung von Gonanen |
| CH345164A CH471830A (de) | 1964-03-18 | 1964-03-18 | Verfahren zur Herstellung von Gonanen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH481906A true CH481906A (de) | 1969-11-30 |
Family
ID=4256221
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1451768A CH481906A (de) | 1964-03-18 | 1964-03-18 | Verfahren zur Herstellung von Gonanen |
| CH345164A CH471830A (de) | 1964-03-18 | 1964-03-18 | Verfahren zur Herstellung von Gonanen |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH345164A CH471830A (de) | 1964-03-18 | 1964-03-18 | Verfahren zur Herstellung von Gonanen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH481906A (de) |
-
1964
- 1964-03-18 CH CH1451768A patent/CH481906A/de not_active IP Right Cessation
- 1964-03-18 CH CH345164A patent/CH471830A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH471830A (de) | 1969-04-30 |
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| PL | Patent ceased |