CH504474A - Verfahren zur Herstellung von Oxa-Steroidverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Oxa-SteroidverbindungenInfo
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Description
Verfahren zur llerstellung von Oxa-Steroidverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxa-Steroidverbindungen, deren Ring A Lactonstruktur aufweist, nämlich 2-Oxa-östra4,9(10)-dien-3-one der Formel
EMI1.1
in der X die Carbonylgruppe oder den Rest
EMI1.2
darstellt, worin Y Wasserstoff oder einen Alkanoyl-, Trialkylsilyl-, Adamantoyl- oder Aroylrest und Z Wasserstoff oder einen gesättigten oder mono-ungesättig- ten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
Alkanoylreste in obigen Formeln besitzen vorzugsweise 1-7 Kohlenstoffatome; Beispiele dafür sind der lSormyl-, Acetyl-, Prnpionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Caproyl-, Heptanoylrest und die verzweigten Isomeren davon.
Geeignete aliphatische Kohlenwasserstoffreste, d. h.
Alkylreste, enthalten insbesondere 1-7 Kohlenstoffatome, wie z. B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptylrest und deren verzweigte Isomere.
Typische Vertreter von Aroylresten sind z. B. der Benzoyl-, Toluyl- und Xyloylrest.
Mono-ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff- reste sind beispielsweise der Vinyl-, Athinyl-, Propinyl-, BGinyl-, Peninyl-, Hexinyl-, Allyl-, Crotyl-, Butenyl, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Propargyl-, Methylpropargylrest und verzweigte Isomere, d. h. die Reste CnH2n-1 und - CnH2n-3 in denen n eine positive ganze Zahl kleiner als 8 ist.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbin- dung der Formel
EMI1.3
mit Brom oder einem bromabgebenden Mittel in Gegenwart einer Base umsetzt. Diese Ausgangsmaterialien wie auch Verfahren zu ihrer Herstellung werden im US-Patent 3 246 4 beschrieben.
Als Basen werden vorzugsweise tertiäre Amine, wie Pyridin, Collidin oder Triäthylamin verwendet. Die rasch einsetzende Reaktion kann in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan, erfolgen.
Selbstverständlich kann obige Umsetzung auch in zwei Stufen durchgeführt werden. In diesem Falle erhält man z. B. bei Zugabe von Brom zum Ausgangsmaterial der Formel II das bromierte Zwischenprodukt, das nicht isoliert wird, sondern aus welchem direkt durch Behandlung mit einer Base Bromwasserstoff unter Bildung der gewünschten A4,9(i0)-VeEbin- dung abgespalten werden kann.
17-Hydroxyverbindungen können durch Hydrolyse erhaltener 17-Acyloxyverbindungen mit einem geeigne ten hydrolisierenden Mittel, wie Kaliumcarbonat hergestellt werden. Auf diese Weise wird z. B.
1 7ss-Acetoxy-2-oxaöstra-4,9(1 0)-dien-3-on in Methanol mit wässrigem Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur in das gewünschte 1 7ss-Hydroxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on überführt.
Durch Acylierung erhaltener 17-Hydroxyverbindungen mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder -halogenid, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin oder Triäthylamin, kann man die entsprechenden Acyloxydderivate erhalten. Beispielsweise wird 1 7ss-Hydroxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on mit Benzoylchlorid in Pyridin in das entsprechende 17 Benzoat überführt, während 17ss-Hydroxy-2-oxa-östra-4,9(10),11-trien-3-on bei Umsetzung mit Acetanhydrid in Pyridin das entsprechende 17-Acetat liefern kann. Analog können auch Cycloalkylalkanoylverbindungen durch Umsetzung del- entsprechenden erhaltenen 17-Hydroxyverbindungen mit dem geeigneten Reagenz erhalten werden.
Bei Umsetzung von 1 7ss-Hydroxy-2-oxa-östra-4,9(1 0)-dien-3-on mit 2-Cyclopentylpropionylchlorid entsteht in der Regel das entsprechende 17-(2-Cyclopentylpropionat).
Beim Umsetzen von 1 7ss-Hydroxyverbindungen mit einem Adamantansäurehalogenid kann man die entsprechenden 17-Adamantoate erhalten.
17ss-Trialkylsilyloxyverbindungen werden im allgemeinen hergestellt, indem man die entsprechende 17ss Hydroxyverbindung mit einem geeigneten N-Trialkylsilylacetamid oder Trialkylchlorsilan in Pyridinlösung, vorzugsweise in Gegenwart des entsprechenden Silizans, umsetzt. Die Reaktion von 1 7ss-Hydroxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on mit Trimethylsilylacetamid ergibt beispielsweise 17ss-Trimethylsilyloxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on.
Durch Hydrierung der erfindungsgemäss erhältlichen 1-Alkinylverbindungen unter entsprechenden Bedingungen kann man eine partielle Reduktion erzielen, die insbesondere zur Bildung der entsprechenden 1-Alkenylverbindungen führt. Beispielsweise kann 17a-Athinyl-17ss-hydroxy-2-oxa- östra-4,9(10)-dien-3-on, in Pyridin gelöst, unter Rühren in Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 5 O/o Palladium/Calciumcarbonat-Katalysator in 1 7ss-Hydrnxy-17a-vinyl-2-oxa-östrn-4,9(1 0)-dien-3-on überführt werden. Setzt man üblicherweise die Hydrierung der 17a-Alkenylverbindung fort, oder hydriert man die 17a-Alkinylverbindung gewöhnlich mit mindestens 2 Moläquivalenten Wasserstoff, so kann man die 1 7a-Alkylverbindungen der Formel 1 erhalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Verbindungen der Formel I, in denen Z Wasserstoff oder ein Alkylrest ist, und in denen die Doppelbindung in 4- und 9(10)-Stellung liegt, besitzen besonders überraschende und überlegene anabolische und androgene Eigenschaften. Auch das Verhältnis von anabolischen zu androgenen Eigenschaften ist besonders vorteilhaft.
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen mit einem mono-ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffsubstituenten in 17a-Stellung sind progestationale Mittel, die eine Proliferation des Gebärmutterepithels bewirken. Die Verbindungen der Formel I wirken ferner gegen Protozoen und inhibieren das Wachstum von Organismen, wie Tetrahymena gelleii.
In den folgenden Beispielen werden Mengen in Gewichtsteilen angegeben, falls nichts anderes vermerkt ist.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,53 Teilen 2-Oxa-östr-5(10)en-3,17-dion in 45 Teilen Pyridin wurden 9,8 Vol. Teile Tetrachlorkohlenstoff, welche 0,98 Teile Brom enthalten, zugegeben. Die Zugabe erfolgte während etwa 3 Minuten. Nach ca. 16 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Destillation bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Die zurückbleibende Lösung wurde mit Benzol verdünnt, dann nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter wässeriger Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der gewaschenen Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat und Entfernung des organischen Lösungsmittels durch Destillieren bei vermindertem Druck erhielt man das Rohprodukt als Feststoff.
Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol wurde 2-Oxa-östra-4,9(10)-dien-3,17- dion vom Schmelzpunkt ca. 205-210,50C erhalten.
Durch nochmaliges Umkristallisieren aus Benzol erhielt man die reine Substanz vom Schmelzpunkt ca.
213,5-216,5 C.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 5,8 Teilen 1 7ss-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-östr-5(1 0)-en-3-on in 180 Teilen Pyridin wurden 41 Vol.Teile einer Tetrachlorkohlenstofflösung, die 8,8 Teile Brom enthielt, zugegeben. Nach etwa einstündigem Stehen bei Raumtemperatur bildete sich ein Niederschlag, der Pyridinhydrobromid enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde insgesamt etwa 16 Stunden lang stehengelassen, dann wurde mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der gewaschenen Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhielt man einen Rückstand, der in 120 Teilen Methanol gelöst und dann mit einer Lösung von 4 Teilen Kaliumcarbonat in 100 Teilen Wasser gemischt wurde.
Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 3 Stunden gehalten, dann bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur etwas eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, danach mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft wurde und man einen Rückstand erhielt, der durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt wurde.
Das so erhaltene reine 1 7ss-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa- östra-4,9(10)-dien-3-on schmolz bei etwa 216-221 C.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 1 Teil 17ss-Acetoxy-2-oxa östr-5(1 0)-en-3-on in 30 Teilen Pyridin wurden 6,6 Vol.-Teile Tetrachlor kohlenstoff, der 0,58 Teile Brom enthielt, zugegeben.
Sobald ein Niederschlag von Pyridinhydrobromid, ca.
nach 90 Minuten sichtbar war, wurde das Reaktionsgemisch noch etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurde mit Chloroform versetzt und die resultierende verdünnte Lösung wurde nacheinander mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen. Dann wurde über Natriumsulfat getrocknet, worauf das flüchtige organische Lösungsmittel abdestilliert wurde; man erhielt auf diese Weise 1 7ss-Acetoxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on.
Verwendet man nach obiger Verfahrensweise eine äquivalente Menge 17fl-Propionoxy-2-oxa-östr-5(10)-en-3-on, so erhält man 17ss-Propionoxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on.
Ebenso wird bei Verwendung von 1 Moläquivalent 17a-Äthyl-17ss-hydroxy-2-oxa-östr-5(10)-en-3-on die Verbindung 17a-Sithyl-17ss-hydroxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on erhalten.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 1,3 Teilen 17ss-Acetoxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on in 16 Teilen Methanol wurde eine Lösung von 1 Teil Kaliumcarbonat und 12,5 Teilen Wasser zugegeben; das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur ca. 16 Stunden lang stehengelassen. Danach wurden Wasser und Chloroform zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt, wobei man 1 7p-Hydroxy-2-oxy-östra-4,9(10)dien-3-on vom Schmelzpunkt 184-186 C erhielt.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 1,5 Teilen 1 7ss-Hydroxy-2-oxa-östra-4,9(1 0)-dien-3-on,
18 Teilen Pyridin und 9 Teilen Acetanhydrid wurde etwa 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, dann vorsichtig mit Wasser verdünnt, um nicht umgesetztes Acetanhydrid zu zersetzen. Das resultierende wässrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht wurde abgetrennt, sorgfältig mit verdünnter Salzsäure, verdünnter wässriger Kaliumcar bonatlösung und Wasser gewaschen und über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgestreift; man erhielt 17ss-Acetoxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on, welches mit dem Produkt von Beispiel 3 identisch war.
Verwendet man nach obiger Verfahrensweise an
Stelle des Acetanhydrids eine äquivalente Menge Pro pionsäureanhydrid, so erhält man
1 7ss-Propionoxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 5 Teilen
17ss-Hydroxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on,
5 Teilen Benzoylchlorid und 10 Teilen Pyridin wurde bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden lang stehen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und ca. 2 Stunden lang gerührt. Darauf wurde das Gemisch zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure, wässriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der resultierende Rückstand wurde durch Kristallisation aus Isopropylalkohol gereinigt, wobei man reines 17ss-Benzoyloxy-2-oxa-ösfra-4,9(10)-dien-3-on vom Schmelzpunkt ca. 176179a C erhielt.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 10 Teilen 17ss-Hydroxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on und 5,74 Teilen N-Trimethylsilylacetamid wurde in Stickstoffatmosphäre etwa 20 Minuten lang auf 175-185 C erhitzt, worauf bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft wurde. Der resultierende Rückstand wurde durch Kristallisation aus Hexan gereinigt, wobei man reines 17ss-Trimethylsilyloxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on vom Schmelzpunkt ca. 92-930 C erhielt.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 1 Teil 17a-Äthinyl-17ss-hydroxy-2-oxa-östr-5(10)-en-3-on in 30 Teilen Pyridin wurden bei Raumtemperatur im Verlauf von etwa 3 Minuten 6,72 Vol. Teile Tetrachlorkohlenstoff, welcher 0,59 Teile Brom enthielt, zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen und dann bei vermindertem Druck und Raumtemperatur auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Benzol extrahiert. Die benzolische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter wässriger Natnumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft, wobei man das Rohprodukt als festen Rückstand erhielt.
Es wurde durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt, wobei man
17a-Äthinyl-17ss-hydroxy-2 oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on vom Schmelzpunkt ca. 191-196 C erhielt.
Verwendet man nach obiger Verfahrensweise eine äquivalente Menge 17ss-Hydroxy-17a-propinyl-2-oxa-östr-5(10)-en-3-on als Ausgangsmaterial, so erhält man 17ss-FIydroxy-2-oxa-17a-propinyl-östra-4,9(10)-dien-
3-on.
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 1 Teil 1 7a-Äthinyl- 1 7fl-hydroxy-2- oxa-östra-4,9(10)-dien3-on,
10 Teilen Acetanhydrid und 20 Teilen Pyridin wurde etwa 4 Stunden lang auf 90-1000 C erwärmt, dann ab gekühlt und vorsichtig in ein Gemisch aus Eis und
Wasser gegossen. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit Benzol extrahiert, die benzolische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasser freçeM Natriumsulfat getrocknet und ber vermindertem Druck zur Trockene eingedanipft, wobei man 1 Acetoxy-17a-äthinyl-2- oxa-östra-9(10 O)-dien-3-on erhielt.
Wiederholt man das obige Verfahren mit 17,B-Hydroxy-2-oxa-17azpropinyl-östra-4,9(10)-dien- 3-on und Propionsäureanhydrid, so erhält man 2-Oxa-17ss-propionoxy-17a propinyl-östra-4,9(1 0)-dien-3-on.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 1 Teil 17ss-Hydroxy-2-oxaöstra-4,9(10)-dien-3-on in 4 Teilen Pyridin werden 0,8 Teile Adamantoylchlo- rid zugegeben und das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden lang gerührt. Dann wird mit Wasser verdünnt, etwa 2 Stunden lang gerührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit wässriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Benzol aufgelöst und die Lösung wird mit Aluminiumsilikat verrührt, dann teilweise eingedampft und mit Cyclohexan verdünnt, um die Kristallisation einzuleiten.
Die sich bildenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, wobei man 17ss-Adamantoyloxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on vom Schmelzpunkt ca. 194-1980 C erhält.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Oxa-Steroidverbindungen der Formel EMI4.1 in der X die Carbonylgruppe oder den Rest EMI4.2 bedeutet, worin Y Wasserstoff oder einen Alkanoyl-, Trialkylsilyl-, Adamantoyl- oder Aroylrest und Z Wasserstoff oder einen gesättigten oder mono-ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoftrest darstellt, dadurch gekennzeichnet dass man eine Verbindung der Formel EMI4.3 mit Brom oder einem bromabgebenden Mittel in Gegenwart einer Base umsetzt.UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 2-Oxa-östra-4,9(10)-dien-3,17-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Oxa-östr5(10)-en-3,17-dion mit Brom in Gegenwart von Pyridin in Berührung bringt.2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 17ss-l:Iydroxy-17a-methyl-2- oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on dadurch gekennzeichnet, dass man 17ss-Hydroxy-17a-methyl-2-oxa-östr-5(10)-en-3-on mit Brom in Gegenwart von Pyridin in Berührung bringt.3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 1 7ss-Acetoxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 17ss-Acetoxy-2-oxa-östr-5(1 0)-en-3-on mit Brom in Gegenwart von Pyridin in Berührung bringt.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene 17-Acyloxyverbindung anschliessend hydrolysiert.5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4 zur Herstellung von 17,6-Hydroxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 17ss-Acetoxy-2-oxa-östr-5(10)-en-3-on mit Brom in Gegenwart eines tertiären Amins in Berührung bringt und das so erhaltene 17ss-Hydroxy-2-oxa-östra-4,9(10)-dien-3-on mit Kaliumcarbonat hydrolysiert.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 17-Hydroxyverbindungen acyliert.
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