Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate Uie vorliegende trnndung betntit ein Vertahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate der Formel I, worin R, niederes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl oder die Benzyl oder Phenyläthylgruppe und Ra Wasserstoff, Chlor, Brom oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel III, worin Rl obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.
Erfindungsgemäss verläuft die Umsetzung beispiels- weise folgendermassen : Man setzt eine Verbindung der Formel III, worin X den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, insbesondere Chlor, Brom, Jod oder eine Methan-, Benzol-oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet, wie z. B. Isopropyljodid, Allylbromid, 2-Propinyl- bromid, 2-Phenyläthylbromid usw., mit einer Verbindung der Formel II in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.
B. eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, oder einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, gegebenenfalls in einem unter den Reak tionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Athanol, Chloroform, Xylol usw., vorzugsweise bei Siedetempera- tur der Lösung am Rückfluss um, wobei die Reaktion ungefähr 15 bis 25 Stunden dauert.
Die Verbindungen der Formel I sind neu und dienen als Zwischenprodukte zur Henstellung wertvoller Heilmittel der Indenopyridinreihe.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können ausgehend von Ketonen der Formel IV, worin R-) obige Bedeutung besitzt und RT, für Wasserstoff oder die Benzylgruppe steht, durch Reduktion gewonnen werden, wobei man in letzterem Fall (für Rll = Benzyl) als Reduktionsmittel vorzugsweise katalytisch erregten Wasserstoff verwendet ; andernfalls wird im Reduktionsprodukt die Benzylgruppe nachträglich hydrogenolytisch abgespaltet.
Ketone der Formel IVa, worin RS obige Bedeutung besitzt und Rlll für die Methyl-oder Benzylgruppe steht, werden hergestellt, indem man zunächst einen niederen Alkylester der Isonicotinsäure mit einer Verbindung der Formel IIIa, worin X vorzugsweise für Brom oder Jod steht und Rlll obige Bedeutung besitzt, zu den entsprechenden 4-Alkoxycarbonyl-l-Ril-pyridiniumhalo- geniden umsetzt, z.
B, durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in Athanol. Daraus erhält man mittels Natriumborhydrid Tetrahydroisonicotinsäureester der Formel V, worin RII, obige Bedeutung besitzt, welche durch Umsetzung mit Magnesiumverbindungen der Formel VI, worin R2 die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, und anschliessende Hydrolyse der entstandenen Produkte in Verbindungen der Formel VII, worin Riz und R2 obige Bedeutung besitzen, übergeführt werden.
Hieraus gewinnt man Ketone der Formel IVa, worin Rlll und Ra obige Bedeutung besitzen, entweder durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder durch Hydrolyse zu den freien Carbonsäuren, Herstellung der Säurechloride, z. B. mittels Thionylchlorid, und Behandlung der letzteren mit wasserfreiem Aluminiumchlorid.
Aus den Ketonen der Formel IVa können die am Sticktsoff unsubstituierten Ketone der Formel IVb, worin RS obige Bedeutung besitzt, durch Abspaltung der Methyl-oder Benzvlgruppe mittels Umsetzung mit Chlorameisensäurealkylester und anschliessende Hydrolyse der entstandenen Urethane oder mittels Bromcyanabbaus erhalten werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden ; die Schmelz-und Siedepunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1
2n-Propyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro
5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Man verwendet eine Lösung von 12 g 1, 2,3,4,4a, 9b Hexahydro-SH-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol in 250 ml Chloroform mit 15 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 8,7 g n-Prop) Ibromid und erhitzt das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss. Nach Erkahen wäscht man mit Wasser neutral, extrahiert dreimal mit 10% wässriger Essigsäure, stellt die Extrakte durch Zugabe von Natronlauge s'kalisch und schüttelt dreimal mit Äther aus. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Die im Titel genannte Verbindung verbleibt als Rückstand und wird aus Hexan umkristallisiert ; Smp. 82 bis 84 .
Das als Ausgangsmateriat ve : wendete 1, 2,3,4,4a, 9b Hexahydro-SH-indeno [l, 2-c] pyridin-5-ol kann auf folgende Arten hergestellt werden : a) Zu einer Lösung von 20 g 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-on-hydrochlorid in 300 ml Methanol gibt man eine Lösung von 4 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser und 4 ml Raney-Nickel und schüttelt 18 Stunden bei 20 atü und 50 mit Wasserstoff. Anschhessend filtriert man vom Katalysator ab, dampft die Lösung ein, verreibt den festen Rückstand mit Wasser und filtriert ; der Filterrückstand wird gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert ;
Smp. der im Titel genannten Verbindung
182 bis 184n. b) Eine Lösung von 2 g 2-Benzyl-1, 2,3,4,4a, 4b-hexa hydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol in 30 ml Athanol wird mit 3,4 ml 2n Salzsäure versetzt und dann in Gegenwart von 200 mg eines Palladium-Katalysators (10 a ; auf Kohle) mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Man filtriert vom Kataly- sator ab, dampft die Lösung ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und stellt die Lösung alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, dampft die über Kaliumcarbonat getrocknete organische Phase ein und kristallisiert den Rückstand aus wenig Isopropanol.
Das 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno [ 1,2-c] pyridin-5-ol wird in Form eines lsomerengemisches vom Smp. 152 bis 176 erhalten.
Beispiel 2
2-Allyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol
Eine Lösung von 8 g 1, 2, 3,4,4a, 9b-Hexahydro5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol in 200 ml Chloroform wird mit 10 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 5,8 g Allyl- bromid versetzt und 18 Stunden am Rückfluss zum Sie- den erhitzt. Nach dem Abkühlen wäscht man mit Wasser neutral, extrahiert dreimal mit 10% wässriger Essigsäure, stellt die Extrakte unter Kühlung mit Natronlauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Ather aus. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das als Rückstand verbleibende 2-Allyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno- [1, 2-c] pyridin-5-ol wird aus Hexan umkristallisiert ; Smp.
77 bis 78C.
Beispiel 3 2- (2-Phenylathyl)-l, 2,3,4,4a, 9b-hcxahydro-
5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
20 g 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno- [1, 2-c]pyridin-5-ol, 600 ml Xylol, 25 g wasserfreies Natriumcarbonat und 20 g 2-Phenyläthylbromid werden 20 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf schüttelt man das abgekühlte Reaktionsgemisch dreimal mit Was- ser aus, extrahiert die organische Phase dreimal mit 10 ; wässriger Essigsäure, stellt die Extrakte unter Kühlung durch Zugabe von Natronlauge alkalisch und schüttelt drcimal mit Ather aus.
Die ätherischen Schichten werden vercinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 2- (2-Phenyläthyl)-1,2,3,4.4a. 9b-hexahydro-
5H-indeno l, 2-c] pyridin-5-ol wird aus Aceton umkristallisiert; Smp. 112 bis 114 .
Beispiel 4 2-Äthyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol
Eine Lösung von 8 g 1. 2, 3, 4. 4a, 9b-Hexahydro-5H- indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol in 200 ml Chloroform wird mit
10 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 7925 g Arhyl- jodid versetzt und 18 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wäscht man das abgekühlte Reak- tionsgemisch mit Wasser neutral, extrahiert dreimal mit 102 wässriger Essigsäure, stellt die sauren wässrigen Extrakte mit Natronlauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Ather aus.
Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 2-Athyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c]pyridin-5-ol als Rückstand verbleibt ; Smp. 102 bis 104 , nach Kristallisation aus Aceton.
Beispiel S
2-Isopropyl-1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol
Eine Lösung von 8 g 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-5Hindeno[1,2-c]pyridin-5-ol in 200 ml Chloroform wird mit
10 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 8 g Isopropyljodid versetzt und 18 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wäscht man das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser neutral, extrahiert dreimal mit 10% wässriger Essigsäure, stellt die sauren wässrigen Extrakte mit Natronlauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Äther aus. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 2-Isopropyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-5H- indeno[1,2-c]pyridin-5-ol als Rückstand verbleibt; Smp.
102 bis 104 , nach Kristallisation aus Aceton.
Beispiel 6 2- (2-Propinyl)-1, 2, 3 4n4aS9b-hexahydro-
SH-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Eine Lösung von 8 g 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-SH- indeno [1, 2-c] pridin-5-ol in 200 ml Chloroform wird mit
10 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 5, 55 g 2-Propinylbromid versetzt und 18 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wäscht man das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser neutral, extrahiert dreimal mit 10 wässriger Essigsäure, stellt die sauren wässrigen Extrakte mit Natronlauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Äther aus.
Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 2- (2-Propinyl)-1, 2,34, 4a9b-hexahydro-5Hindeno [1, 2-c] pyridin-5-ol als Rückstand verbleibt ; Smp.
148 bis 150-, nach Kristallisation aus Aceton.
Beispiel 7 2- (2-Butinyl)-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol
Eine Lösung von 30 g 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro- 5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol in 750 ml Chloroform wird mit 37 g wasserfreiem Natriumcarbonat sowie 24 g l-Chlor-2-butin versetzt und 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf lässt man den Ansatz abkühlen, wäscht die Chloroformschicht mit Wasser neutral, trocknet sie dann über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Das dabei erhaltene 2- (2-Butinyl)-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol schmilzt bei 170z.
Beispiel 8 2- (2-191ethylallyl)-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-
5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol 12 g 1. 2, 3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol, 5,75 g Methallylchlorid, 15 g Natriumcarbonat und 250 ml Chloroform werden 17 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man ässt den Ansatz abkühlen und wäscht die Chloroformschicht mit Wasser neutral, worauf man sie über Magnesiumsulfat trocknet und eindampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und über 50 g Kieselgel filtriert Man eluiert anschlie- ssend mit Aceton und dampft das Eluat ein.
Das als fast farbloses Harz zurückbleibende rohe
2-(2-Methylallyl)-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol wird direkt weiterverwendet. Sein neutrales Naphthalin-
1,5-disulfonat schmilzt bei 228 bis 230 (Zersetzung).
Beispiel 9
2-(trans-2-Butenyl)-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol
Man verfährt wie in Beispiel 7, wobei man jedoch abweichend davon von 12 g 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro- 5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol ausgeht und dieses mit 6,3 g trans-Crotylchlorid umsetzt. Das dabei erhaltene Produkt wird aus Aceton/Pentah umkristallisiert und schmilzt bei 110 bis 112 .
Beispiel 10
2-(3,3-Dimethylallyl)-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol
Man verfährt wie in Beispiel 7, wobei man jedoch abweichend davon von 12 g 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H- indeno [1, 2-c] pyridin-5-ot ausgeht und dieses mit 7,3 g 3,3-Dimethylallylchlorid umsetzt. Das dabei erhaltene Produkt wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 121 bis 123 .
Beispiel 11 2- (3-Butinyl)-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol
Eine Lösung von 15 g 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-5H- indeno[1,2-c]pyridin-5-ol in 360 ml Chloroform wird mit 18 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 12,7 g 1-Brom-3-butin versetzt und 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf lässt man abkühlen, wäscht die Chloroformschicht mit Wasser neutral, trocknet sie dann über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und über 100 g Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, worauf 2- (3-Butinyl-1, 2, 3,4,4a, 9b-hexahydro-SH- indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol auskristallisiert.
Es wird nochmals aus Aceton umkristallisiert und schmilzt dann bei 135 bis 136 .
Beispiel 12
2-Methyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro 5H-indeno [1,2-c]pyridin-5-ol
Eine Lösung von 8 g 1, 2,3,4h4a, 9b-Hexahydro-SHindeno [1, 2-c] pyridin-5-ol in 200 ml Chloroform wird mit 10 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 4,4 g Methylbromid versetzt und 18 Stunden im Schüttelautoklav auf 60 erwärmt. Anschliessend wäscht man das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser neutral, extrahiert dreimal mit 10 % wässriger Essigsäure, stellt die sauren wässrigen Extrakte mit Natronlauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Ather aus. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und über eine Säule von 900 g Kieselgel filtriert.
Die Aceton-Eluate werden eingedampft, wobei 2-Methyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol als Rückstand verbleibt ; Smp. 143 bis 145-, nach Kri stallisation aus Isopropanol.
EMI3.1
EMI4.1
Process for the preparation of new indenopyridine derivatives The present separation refers to a process for the preparation of new indenopyridine derivatives of the formula I, in which R, lower alkyl, alkenyl or alkynyl or the benzyl or phenylethyl group and Ra are hydrogen, chlorine, bromine or lower alkyl, characterized in that: a compound of the formula II, in which R2 has the above meaning, is reacted with a compound of the formula III, in which Rl has the above meaning and X stands for the acid radical of a reactive ester, in the presence of an acid-binding agent.
According to the invention, the reaction proceeds, for example, as follows: A compound of the formula III in which X is the acid radical of a reactive ester, in particular chlorine, bromine, iodine or a methane, benzene or p-toluenesulfonyloxy group, is used, such as. B. isopropyl iodide, allyl bromide, 2-propynyl bromide, 2-phenylethyl bromide, etc., with a compound of formula II in the presence of an acid-binding agent, eg.
B. an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, or a tertiary organic base such as triethylamine, optionally in a solvent inert under the reaction conditions, such as ethanol, chloroform, xylene, etc., preferably at the boiling point of the solution at reflux, with the reaction takes about 15 to 25 hours.
The compounds of the formula I are new and serve as intermediates for the preparation of valuable medicinal products of the indenopyridine series.
The compounds of formula II required as starting materials can be obtained by reduction starting from ketones of formula IV, where R-) has the above meaning and RT stands for hydrogen or the benzyl group, in the latter case (for Rll = benzyl) as Reducing agent preferably used catalytically excited hydrogen; otherwise the benzyl group in the reduction product is subsequently split off by hydrogenolysis.
Ketones of the formula IVa, in which RS has the above meaning and Rlll stands for the methyl or benzyl group, are prepared by first reacting a lower alkyl ester of isonicotinic acid with a compound of the formula IIIa in which X preferably stands for bromine or iodine and Rlll has the above meaning possesses, to the corresponding 4-alkoxycarbonyl-l-ril-pyridinium halides, z.
B, by heating the components in ethanol for several hours. From this, by means of sodium borohydride, tetrahydroisonicotinic acid ester of the formula V is obtained, in which RII has the above meaning which is obtained by reaction with magnesium compounds of the formula VI, in which R2 has the meaning mentioned at the beginning, and subsequent hydrolysis of the resulting products in compounds of the formula VII, in which Riz and R2 have the above meaning, be transferred.
This gives ketones of the formula IVa, in which Rlll and Ra have the above meaning, either by heating with polyphosphoric acid or by hydrolysis to give the free carboxylic acids, preparation of the acid chlorides, e.g. Using thionyl chloride, and treating the latter with anhydrous aluminum chloride.
From the ketones of the formula IVa, the ketones of the formula IVb unsubstituted on the nitrogen, where RS has the above meaning, can be obtained by splitting off the methyl or benzene group by reaction with alkyl chloroformate and subsequent hydrolysis of the urethanes formed or by means of cyanogen bromide degradation.
In the following examples, which explain the implementation of the process but are not intended to restrict the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius; the melting and boiling points are uncorrected.
example 1
2n-propyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro
5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
A solution of 12 g of 1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-SH-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol in 250 ml of chloroform with 15 g of anhydrous sodium carbonate and 8.7 g of n -Prop) Ibromid and reflux the mixture for 18 hours. After finding out, it is washed neutral with water, extracted three times with 10% aqueous acetic acid, the extracts are made alkaline by adding sodium hydroxide solution and shaken out three times with ether. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and evaporated.
The compound named in the title remains as a residue and is recrystallized from hexane; M.p. 82 to 84.
The 1, 2,3,4,4a, 9b hexahydro-SH-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol used as the starting material can be prepared in the following ways: a) To a solution of 20 g of 1 , 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-one hydrochloride in 300 ml of methanol are added to a solution of 4 g of sodium hydroxide in 10 ml of water and 4 ml of Raney -Nickel and shake 18 hours at 20 atü and 50 with hydrogen. The catalyst is then filtered off, the solution is evaporated, the solid residue is triturated with water and filtered; the filter residue is washed well with water, dried and recrystallized from isopropanol;
M.p. of the compound named in the title
182 to 184n. b) A solution of 2 g of 2-benzyl-1, 2,3,4,4a, 4b-hexa hydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol in 30 ml of ethanol is treated with 3.4 ml of 2N hydrochloric acid are added and the mixture is then shaken with hydrogen in the presence of 200 mg of a palladium catalyst (10 a; on charcoal). After the calculated amount of hydrogen has been absorbed, the hydrogenation comes to a standstill. The catalyst is filtered off, the solution is evaporated, the residue is taken up in water and the solution is made alkaline. It is extracted with methylene chloride, the organic phase, dried over potassium carbonate, is evaporated and the residue is crystallized from a little isopropanol.
The 1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol is obtained in the form of an isomer mixture with a melting point of 152 to 176.
Example 2
2-allyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro
5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
A solution of 8 g of 1, 2, 3,4,4a, 9b-hexahydro5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol in 200 ml of chloroform is mixed with 10 g of anhydrous sodium carbonate and 5.8 g of allyl bromide added and heated to boiling under reflux for 18 hours. After cooling, it is washed neutral with water, extracted three times with 10% aqueous acetic acid, the extracts are rendered alkaline while cooling with sodium hydroxide solution and extracted three times with ether. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated.
The 2-allyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno- [1, 2-c] pyridin-5-ol remaining as residue is recrystallized from hexane; M.p.
77 to 78C.
Example 3 2- (2-phenylethyl) -1, 2,3,4,4a, 9b-hcxahydro-
5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
20 g of 1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno- [1, 2-c] pyridin-5-ol, 600 ml of xylene, 25 g of anhydrous sodium carbonate and 20 g of 2-phenylethyl bromide are used for 20 hours heated to boiling under reflux. The cooled reaction mixture is then extracted three times with water and the organic phase is extracted three times with 10; aqueous acetic acid, makes the extracts alkaline by adding sodium hydroxide solution while cooling and shaking out drcimally with ether.
The ethereal layers are combined, dried over sodium sulfate and evaporated. The 2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4.4a remaining as residue. 9b-hexahydro-
5H-indeno 1,2-c] pyridin-5-ol is recrystallized from acetone; M.p. 112 to 114.
Example 4 2-ethyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-
5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
A solution of 8 g of 1. 2, 3, 4. 4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol in 200 ml of chloroform is mixed with
10 g of anhydrous sodium carbonate and 7925 g of aryl iodide are added and the mixture is refluxed for 18 hours. The cooled reaction mixture is then washed neutral with water, extracted three times with 10% aqueous acetic acid, the acidic aqueous extracts are made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted three times with ether.
The ethereal phases are combined, dried over sodium sulfate and evaporated, the 2-ethyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol remaining as a residue ; M.p. 102 to 104 after crystallization from acetone.
Example p
2-isopropyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro
5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
A solution of 8 g of 1,2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5Hindeno [1,2-c] pyridin-5-ol in 200 ml of chloroform is with
10 g of anhydrous sodium carbonate and 8 g of isopropyl iodide are added and the mixture is refluxed for 18 hours. The cooled reaction mixture is then washed neutral with water, extracted three times with 10% aqueous acetic acid, the acidic aqueous extracts are rendered alkaline with sodium hydroxide solution and extracted three times with ether. The ethereal phases are combined, dried over sodium sulfate and evaporated, the 2-isopropyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol remaining as a residue ; M.p.
102 to 104, after crystallization from acetone.
Example 6 2- (2-propynyl) -1, 2, 3 4n4aS9b-hexahydro-
SH-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
A solution of 8 g of 1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-SH-indeno [1, 2-c] pridin-5-ol in 200 ml of chloroform is with
10 g of anhydrous sodium carbonate and 5.55 g of 2-propynyl bromide are added and the mixture is refluxed for 18 hours. The cooled reaction mixture is then washed neutral with water, extracted three times with 10% aqueous acetic acid, the acidic aqueous extracts are rendered alkaline with sodium hydroxide solution and extracted three times with ether.
The ethereal phases are combined, dried over sodium sulfate and evaporated, the 2- (2-propynyl) -1, 2,34, 4a9b-hexahydro-5-hindeno [1,2-c] pyridin-5-ol remaining as a residue; M.p.
148 to 150-, after crystallization from acetone.
Example 7 2- (2-butynyl) -1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-
5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
A solution of 30 g of 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol in 750 ml of chloroform is mixed with 37 g of anhydrous sodium carbonate and 24 g of 1-chlorine -2-butyne are added and the mixture is refluxed for 3 hours. The batch is then allowed to cool, the chloroform layer is washed neutral with water, then dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized twice from isopropanol. The 2- (2-butynyl) -1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H indeno [1,2-c] pyridin-5-ol thus obtained melts at 170z.
Example 8 2- (2-191ethylallyl) -1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-
5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol 12 g 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol, 5.75 g methallyl chloride, 15 g sodium carbonate and 250 ml chloroform are heated to boiling under reflux for 17 hours. The batch is allowed to cool and the chloroform layer is washed neutral with water, whereupon it is dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in acetone and filtered through 50 g of silica gel. It is then eluted with acetone and the eluate is evaporated.
The raw resin that remains as an almost colorless resin
2- (2-methylallyl) -1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro
5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol is used further directly. Its neutral naphthalene
1,5-disulfonate melts at 228 to 230 (decomposition).
Example 9
2- (trans-2-butenyl) -1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro
5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
The procedure is as in Example 7, but notwithstanding 12 g 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol and this with 6, 3 g of trans-crotyl chloride reacted. The product obtained is recrystallized from acetone / pentah and melts at 110 to 112.
Example 10
2- (3,3-dimethylallyl) -1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro
5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
The procedure is as in Example 7, but notwithstanding 12 g of 1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridine-5-ot and this with 7, 3 g of 3,3-dimethylallyl chloride reacted. The product obtained is recrystallized from acetone and melts at 121 to 123.
Example 11 2- (3-butynyl) -1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-
5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
A solution of 15 g of 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol in 360 ml of chloroform is mixed with 18 g of anhydrous sodium carbonate and 12.7 g of 1 -Bromo-3-butyne was added and the mixture was refluxed for 3 hours. It is then allowed to cool, the chloroform layer is washed neutral with water, then dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in acetone and filtered through 100 g of silica gel. The filtrate is concentrated, whereupon 2- (3-butynyl-1, 2, 3,4,4a, 9b-hexahydro-SH-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol crystallizes out.
It is recrystallized again from acetone and then melts at 135 to 136.
Example 12
2-methyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro 5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol
A solution of 8 g of 1, 2,3,4h4a, 9b-hexahydro-SHindeno [1,2-c] pyridin-5-ol in 200 ml of chloroform is mixed with 10 g of anhydrous sodium carbonate and 4.4 g of methyl bromide and 18 hours heated to 60 in a shaking autoclave. The cooled reaction mixture is then washed neutral with water, extracted three times with 10% aqueous acetic acid, the acidic aqueous extracts are rendered alkaline with sodium hydroxide solution and extracted three times with ether. The ethereal phases are combined, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in acetone and filtered through a column of 900 g of silica gel.
The acetone eluates are evaporated, 2-methyl-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-
5H-indeno [1,2-c] pyridin-5-ol remains as a residue; Melting point 143 to 145, after crystallization from isopropanol.
EMI3.1
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