Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate Uie vorliegende trnndung betntit ein Vertahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate der Formel I, worin R, niederes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl oder die Benzyl oder Phenyläthylgruppe und Ra Wasserstoff, Chlor, Brom oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel III, worin Rl obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.
Erfindungsgemäss verläuft die Umsetzung beispiels- weise folgendermassen : Man setzt eine Verbindung der Formel III, worin X den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, insbesondere Chlor, Brom, Jod oder eine Methan-, Benzol-oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet, wie z. B. Isopropyljodid, Allylbromid, 2-Propinyl- bromid, 2-Phenyläthylbromid usw., mit einer Verbindung der Formel II in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.
B. eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, oder einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, gegebenenfalls in einem unter den Reak tionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Athanol, Chloroform, Xylol usw., vorzugsweise bei Siedetempera- tur der Lösung am Rückfluss um, wobei die Reaktion ungefähr 15 bis 25 Stunden dauert.
Die Verbindungen der Formel I sind neu und dienen als Zwischenprodukte zur Henstellung wertvoller Heilmittel der Indenopyridinreihe.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können ausgehend von Ketonen der Formel IV, worin R-) obige Bedeutung besitzt und RT, für Wasserstoff oder die Benzylgruppe steht, durch Reduktion gewonnen werden, wobei man in letzterem Fall (für Rll = Benzyl) als Reduktionsmittel vorzugsweise katalytisch erregten Wasserstoff verwendet ; andernfalls wird im Reduktionsprodukt die Benzylgruppe nachträglich hydrogenolytisch abgespaltet.
Ketone der Formel IVa, worin RS obige Bedeutung besitzt und Rlll für die Methyl-oder Benzylgruppe steht, werden hergestellt, indem man zunächst einen niederen Alkylester der Isonicotinsäure mit einer Verbindung der Formel IIIa, worin X vorzugsweise für Brom oder Jod steht und Rlll obige Bedeutung besitzt, zu den entsprechenden 4-Alkoxycarbonyl-l-Ril-pyridiniumhalo- geniden umsetzt, z.
B, durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in Athanol. Daraus erhält man mittels Natriumborhydrid Tetrahydroisonicotinsäureester der Formel V, worin RII, obige Bedeutung besitzt, welche durch Umsetzung mit Magnesiumverbindungen der Formel VI, worin R2 die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, und anschliessende Hydrolyse der entstandenen Produkte in Verbindungen der Formel VII, worin Riz und R2 obige Bedeutung besitzen, übergeführt werden.
Hieraus gewinnt man Ketone der Formel IVa, worin Rlll und Ra obige Bedeutung besitzen, entweder durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder durch Hydrolyse zu den freien Carbonsäuren, Herstellung der Säurechloride, z. B. mittels Thionylchlorid, und Behandlung der letzteren mit wasserfreiem Aluminiumchlorid.
Aus den Ketonen der Formel IVa können die am Sticktsoff unsubstituierten Ketone der Formel IVb, worin RS obige Bedeutung besitzt, durch Abspaltung der Methyl-oder Benzvlgruppe mittels Umsetzung mit Chlorameisensäurealkylester und anschliessende Hydrolyse der entstandenen Urethane oder mittels Bromcyanabbaus erhalten werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden ; die Schmelz-und Siedepunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1
2n-Propyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro
5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Man verwendet eine Lösung von 12 g 1, 2,3,4,4a, 9b Hexahydro-SH-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol in 250 ml Chloroform mit 15 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 8,7 g n-Prop) Ibromid und erhitzt das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss. Nach Erkahen wäscht man mit Wasser neutral, extrahiert dreimal mit 10% wässriger Essigsäure, stellt die Extrakte durch Zugabe von Natronlauge s'kalisch und schüttelt dreimal mit Äther aus. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Die im Titel genannte Verbindung verbleibt als Rückstand und wird aus Hexan umkristallisiert ; Smp. 82 bis 84 .
Das als Ausgangsmateriat ve : wendete 1, 2,3,4,4a, 9b Hexahydro-SH-indeno [l, 2-c] pyridin-5-ol kann auf folgende Arten hergestellt werden : a) Zu einer Lösung von 20 g 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-on-hydrochlorid in 300 ml Methanol gibt man eine Lösung von 4 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser und 4 ml Raney-Nickel und schüttelt 18 Stunden bei 20 atü und 50 mit Wasserstoff. Anschhessend filtriert man vom Katalysator ab, dampft die Lösung ein, verreibt den festen Rückstand mit Wasser und filtriert ; der Filterrückstand wird gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert ;
Smp. der im Titel genannten Verbindung
182 bis 184n. b) Eine Lösung von 2 g 2-Benzyl-1, 2,3,4,4a, 4b-hexa hydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol in 30 ml Athanol wird mit 3,4 ml 2n Salzsäure versetzt und dann in Gegenwart von 200 mg eines Palladium-Katalysators (10 a ; auf Kohle) mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Man filtriert vom Kataly- sator ab, dampft die Lösung ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und stellt die Lösung alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, dampft die über Kaliumcarbonat getrocknete organische Phase ein und kristallisiert den Rückstand aus wenig Isopropanol.
Das 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno [ 1,2-c] pyridin-5-ol wird in Form eines lsomerengemisches vom Smp. 152 bis 176 erhalten.
Beispiel 2
2-Allyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol
Eine Lösung von 8 g 1, 2, 3,4,4a, 9b-Hexahydro5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol in 200 ml Chloroform wird mit 10 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 5,8 g Allyl- bromid versetzt und 18 Stunden am Rückfluss zum Sie- den erhitzt. Nach dem Abkühlen wäscht man mit Wasser neutral, extrahiert dreimal mit 10% wässriger Essigsäure, stellt die Extrakte unter Kühlung mit Natronlauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Ather aus. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das als Rückstand verbleibende 2-Allyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno- [1, 2-c] pyridin-5-ol wird aus Hexan umkristallisiert ; Smp.
77 bis 78C.
Beispiel 3 2- (2-Phenylathyl)-l, 2,3,4,4a, 9b-hcxahydro-
5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
20 g 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno- [1, 2-c]pyridin-5-ol, 600 ml Xylol, 25 g wasserfreies Natriumcarbonat und 20 g 2-Phenyläthylbromid werden 20 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf schüttelt man das abgekühlte Reaktionsgemisch dreimal mit Was- ser aus, extrahiert die organische Phase dreimal mit 10 ; wässriger Essigsäure, stellt die Extrakte unter Kühlung durch Zugabe von Natronlauge alkalisch und schüttelt drcimal mit Ather aus.
Die ätherischen Schichten werden vercinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 2- (2-Phenyläthyl)-1,2,3,4.4a. 9b-hexahydro-
5H-indeno l, 2-c] pyridin-5-ol wird aus Aceton umkristallisiert; Smp. 112 bis 114 .
Beispiel 4 2-Äthyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol
Eine Lösung von 8 g 1. 2, 3, 4. 4a, 9b-Hexahydro-5H- indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol in 200 ml Chloroform wird mit
10 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 7925 g Arhyl- jodid versetzt und 18 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wäscht man das abgekühlte Reak- tionsgemisch mit Wasser neutral, extrahiert dreimal mit 102 wässriger Essigsäure, stellt die sauren wässrigen Extrakte mit Natronlauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Ather aus.
Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 2-Athyl-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H-indeno [1, 2-c]pyridin-5-ol als Rückstand verbleibt ; Smp. 102 bis 104 , nach Kristallisation aus Aceton.
Beispiel S
2-Isopropyl-1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol
Eine Lösung von 8 g 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-5Hindeno[1,2-c]pyridin-5-ol in 200 ml Chloroform wird mit
10 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 8 g Isopropyljodid versetzt und 18 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wäscht man das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser neutral, extrahiert dreimal mit 10% wässriger Essigsäure, stellt die sauren wässrigen Extrakte mit Natronlauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Äther aus. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 2-Isopropyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-5H- indeno[1,2-c]pyridin-5-ol als Rückstand verbleibt; Smp.
102 bis 104 , nach Kristallisation aus Aceton.
Beispiel 6 2- (2-Propinyl)-1, 2, 3 4n4aS9b-hexahydro-
SH-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol
Eine Lösung von 8 g 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-SH- indeno [1, 2-c] pridin-5-ol in 200 ml Chloroform wird mit
10 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 5, 55 g 2-Propinylbromid versetzt und 18 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wäscht man das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser neutral, extrahiert dreimal mit 10 wässriger Essigsäure, stellt die sauren wässrigen Extrakte mit Natronlauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Äther aus.
Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 2- (2-Propinyl)-1, 2,34, 4a9b-hexahydro-5Hindeno [1, 2-c] pyridin-5-ol als Rückstand verbleibt ; Smp.
148 bis 150-, nach Kristallisation aus Aceton.
Beispiel 7 2- (2-Butinyl)-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol
Eine Lösung von 30 g 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro- 5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol in 750 ml Chloroform wird mit 37 g wasserfreiem Natriumcarbonat sowie 24 g l-Chlor-2-butin versetzt und 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf lässt man den Ansatz abkühlen, wäscht die Chloroformschicht mit Wasser neutral, trocknet sie dann über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Das dabei erhaltene 2- (2-Butinyl)-1, 2,3,4,4a, 9b-hexahydro-5H indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol schmilzt bei 170z.
Beispiel 8 2- (2-191ethylallyl)-1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro-
5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol 12 g 1. 2, 3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H-indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol, 5,75 g Methallylchlorid, 15 g Natriumcarbonat und 250 ml Chloroform werden 17 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man ässt den Ansatz abkühlen und wäscht die Chloroformschicht mit Wasser neutral, worauf man sie über Magnesiumsulfat trocknet und eindampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und über 50 g Kieselgel filtriert Man eluiert anschlie- ssend mit Aceton und dampft das Eluat ein.
Das als fast farbloses Harz zurückbleibende rohe
2-(2-Methylallyl)-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol wird direkt weiterverwendet. Sein neutrales Naphthalin-
1,5-disulfonat schmilzt bei 228 bis 230 (Zersetzung).
Beispiel 9
2-(trans-2-Butenyl)-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol
Man verfährt wie in Beispiel 7, wobei man jedoch abweichend davon von 12 g 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro- 5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol ausgeht und dieses mit 6,3 g trans-Crotylchlorid umsetzt. Das dabei erhaltene Produkt wird aus Aceton/Pentah umkristallisiert und schmilzt bei 110 bis 112 .
Beispiel 10
2-(3,3-Dimethylallyl)-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol
Man verfährt wie in Beispiel 7, wobei man jedoch abweichend davon von 12 g 1, 2,3,4,4a, 9b-Hexahydro-5H- indeno [1, 2-c] pyridin-5-ot ausgeht und dieses mit 7,3 g 3,3-Dimethylallylchlorid umsetzt. Das dabei erhaltene Produkt wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 121 bis 123 .
Beispiel 11 2- (3-Butinyl)-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol
Eine Lösung von 15 g 1,2,3,4,4a,9b-Hexahydro-5H- indeno[1,2-c]pyridin-5-ol in 360 ml Chloroform wird mit 18 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 12,7 g 1-Brom-3-butin versetzt und 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf lässt man abkühlen, wäscht die Chloroformschicht mit Wasser neutral, trocknet sie dann über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und über 100 g Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, worauf 2- (3-Butinyl-1, 2, 3,4,4a, 9b-hexahydro-SH- indeno [1, 2-c] pyridin-5-ol auskristallisiert.
Es wird nochmals aus Aceton umkristallisiert und schmilzt dann bei 135 bis 136 .
Beispiel 12
2-Methyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro 5H-indeno [1,2-c]pyridin-5-ol
Eine Lösung von 8 g 1, 2,3,4h4a, 9b-Hexahydro-SHindeno [1, 2-c] pyridin-5-ol in 200 ml Chloroform wird mit 10 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 4,4 g Methylbromid versetzt und 18 Stunden im Schüttelautoklav auf 60 erwärmt. Anschliessend wäscht man das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser neutral, extrahiert dreimal mit 10 % wässriger Essigsäure, stellt die sauren wässrigen Extrakte mit Natronlauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Ather aus. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und über eine Säule von 900 g Kieselgel filtriert.
Die Aceton-Eluate werden eingedampft, wobei 2-Methyl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-
5H-indeno[1,2-c]pyridin-5-ol als Rückstand verbleibt ; Smp. 143 bis 145-, nach Kri stallisation aus Isopropanol.
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