CH484940A

CH484940A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Penicillins

Info

Publication number: CH484940A
Application number: CH625567A
Authority: CH
Inventors: Seiwerth Rativoy Ing Dr; Ana Dipl Ing Ugljesic
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1967-05-02
Filing date: 1967-05-02
Publication date: 1970-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen Penicillins
Die vorLiegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen synthetischen Verbindung, welche von 6-Aminopenicillinsäure (6-APS) der allgemeinen Formel
EMI1.1
abgeleitet wird und vorzügliche antibakterielle Eigenschaften besitzt.

Erfindungsgemäss wird dieses neue synthetische 9 Decenylpenicillin der allgemeinen Formel
EMI1.2
durch das Acylieren der 6-APS in der Form eines neutralen Salzes mit der Undecilensäure, in Tetrahydrofuran und in Anwesenheit von N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid als eines geeigneten Kondensationsmittels hergestellt.

Vorzugsweise wird so vorgegangen, dass Undecilensäure im Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren mit der Lösung von N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran versetzt wird. Danach wird 10 Minuten weitergerührt und dann unter weiterem Rühren Natrumoder Kaliumsalz der 6-APS, gelöst in einem Gemisch Tetrahydrofuran-Wasser im Verhältnis 1 : 1 langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden weitergerührt und mit Wasser versetzt, um die Löslichkeit des bei der Reaktion entstandenen N, N'-Dicyclohexylharnstoffes zu vermindern. Der ausgeschiedene N, N'-Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat im alkalischen mit Äther ausgeschüttelt, um die nichtreagierten Ausgangsstoffe zu entfernen.

Dann wird das Filtrat mit Äther überschichtet und mit verdünnter Schwefelsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert. Nach der Trennung wird die wässrige Schicht noch zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte, welche das 9-Decenylpenicillin in Form freier Säure enthalten, werden mit Wasser ausgewaschen und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüt- telt. Aus der wässrigen Lösung, welche das Natriumsalz des 9-Decenylpenicillins enthält, wird das rohe Natrium salez durch Lyophilisation erhalten. Aus dem Natriumsalz wird auf bereits bekannte Weise das N, N'-Dibenzyl äthylendiaminsalz des neuen Penicillins hergestellt.

Das neue Penicillin sowie sein Natrium-und N, N'- Dibenzyläthylendiaminsalz sind gegen, Staphylococcus aureus wirksam. Das rohe Natriumsalz ist im Wasser gut löslich und inhibiert das Wachstum von Staphylococcus aureus bei einer Konzentration von 1, 2 vi'ml.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird mit folgendem Beispiel näher erläutert :
1, 8 g (0, 01 Mol) Undecilensäure wird mit 7 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung unter Rühren mit der Lösung von 2, 0 g (0, 01 Mol) N, N' Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten weitergerührt. Während dieser Zeit scheidet sich ein weisser Niederschlag aus. Dann wird unter Rühren die Lösung von 2, 6 g (0, 01 Mol) des Natriumsalzes der 6-APS in 10 ml des Gemisches von Tetrahydrofuran-Wasser 1 1 zugegeben. Bei Raumtemperatur wird 2 Stunden weitergerührt und dann 60 ml Wasser zugetropft. Der Niederschlag von N, N'-Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, das Filtrat mit Äther ausgeschüttelt und die Schichten getrennt.

Die wässrige Schicht wird mit Aber über- schichtet und durch die Zugabe von 10 Schwefelsäure auf den pH-Wert von 2 eingestellt. Nach der Entfernung des Äthers wird die wässrige Schicht noch zweimal mit Ather extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser ausgewaschen und dann mit 10 ml In wäss- riger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Aus der wässrigen, das Natriumsalz des 9-Decenylpenicillins enthaltenden Schicht wird das Wasser durch die Lyophile- sation entfernt, wobei 1 g des rohen Natriumsalzes hinterbleibt.

Das so erhaltene rohe Natriumsalz ist im Wasser leicht löstich und inhibiert das Wachstum von Staphylococcus aureus bei einer Konzentration von 1, 2 &gamma;/ml.

Das N, N'-Dibenzyläthylendiaminsalz des Penicillins wird auf bekannte Weise durch die Auflösung des Natriumsalzes des 9-Decenylpenicillins im Wasser und d die Zugabe der wässrigen Lösung von N, N'-Dibenzyl äthylendiamindiacetat hergestellt. Nach dem Trocknen hat das erhaltene N. N'-Dibenzyläthylendiamindidecenylpenicillin den Smp. 117 bis 1190 C.

Das zur Analyse aus Athanol-Wasser umkristalli- sierte Produkt schmilzt bei 119 bis 120 C.

Claims

Analyse für C54H80N@ ; O8S2 : ber. : N 8,45 % gef. : N 8, 36 % PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines neuen Penicillins der Formel EMI2.1 und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung der Undecilensäure und N, N'-Dicyclohexylcarbo- diimid in Tetrahydrofuran mit der Lösung eines Alkalimetallsalzes der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt und das entsprechende Penicillin in freier Form oder in Form eines Salzes aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation mit äquimolaren Mengen der Reaktionspartner, in einem Gcmisch von Tetrahydro- furan und Wasser als Lösungsmittel während 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das neue Penicillin aus dem Reaktionsgemisch nach Entfernung des N, N'-Dicyclohexylharnstoffes und der nicht umeesetzten Ausgangsstoffe als Natriumsalz bzw. als N, N'-Dibenzyl- äthytendiaminsalz isoliert wird.