CH485647A

CH485647A - Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclobutenderivaten

Info

Publication number: CH485647A
Application number: CH385667A
Authority: CH
Inventors: F Dr Jenny Erwin; Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1966-05-04
Filing date: 1966-05-04
Publication date: 1970-02-15
Also published as: CH437267A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclobutenderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzocyclobutenen der Formet
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worin Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylen rest, Y eine Aminogruppe und R'einen Alkylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ihren Salzen.

Ein substituierter o-Phenylenrest Ph kann ein-, zweioder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen insbesondere Alkylgruppen, z. B. niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Athyl-, Propyl*, Butyl-, Pentyloder Hexylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, z. B. niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Methylen- dioxy-, Athoxy-, Propoxy-oder Butoxygruppen, Acyloxygruppen, wie z. B. durch die weiter unten angeführten Acylreste substituierte Hydroxygruppen, Aminogruppen, wie freie oder acylierte Aminogruppen, wie z. B. durch niedere Alkanoylreste oder Benzoytreste substituierte Aminogruppen, oder mono-oder dinieder- alkylierte Aminogruppen, wie z.

B. durch die genannten Alkylgruppen substituierte Aminogruppen, Nitrogruppen, Halogenatome oder Trifhtoromethylgruppen, in Frage.

Als Atkylreste R'kommen vor allem die oben genannten in Betracht.

Die Aminogruppe Y kann frei oder mono-oder disubstituiert sein. Als Substituenten kommen insbe sondere substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasser¯ stoffreste in Frage. Solche Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch- aliphatische od. araliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, unterbrochen sein können, z.

B. Alkk, Oxaalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylen-, Oxaalkylen-, Azaalkylen-, Thiaalkylen-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cyclo alkenyI-alkylreste, Oxacycloalkyl-alkylreste, AralkyS oder Aralkenylreste. Zu nennen sind beispielsweise niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, niedere Oxaalkylreste, wie 3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl- oder 3-Oxaheptylreste, niedere Alkenylreste, wie Allyl oder Methallyl, niedere Alkinylreste, wie der Propargylrest, niedere Alkylenreste, die auch einen annellierten BenzolTing aufweisen können, wie Butylen (1, 4)-, Butylen-(1,5) Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Benz[2,

3]pentamethylen (1, 5)-, Heptylen- (2, 6)-reste, niedere Oxa-oder Aza alkylenreste, wie 3-Oxa-oder Azapentylen- (1, 5)-, 3-Oxa-oder-Azahexylen- (1, 6)-reste, Ccyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylreste, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-methyl- oder -äthylreste, Furylniederalkylreste, wie der Furfurylrest, Phenylniederalkyl- oder Phenylniederalkenylreste, die auch, z. B. wie oben für den Benzolkern angegeben, substituiert sein und/oder durch Heteroatome, z. B. die oben genannten unterbrochen sein können, wie Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl- oder Anilinoäthyl- oder Anilinopropylreste.

Eine substituierte Aminogruppe Y ist insbesondere eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, wie die Methylamino-, Di methylamino-, Athylamino-oder Diäthylaminogruppe, eine Phenylniederalkyaminogruppe, wie die -Pheny !- äthylaminogruppe, oder eine Benzylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-phenylniederalkylaminogruppe, wie die N-Methyl- oder N-Äthyl-benzyloamino- oder -phenyl äthylaminogruppe oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino-oder Piperazinogruppe, wie z. B. die N-Methyl-piperazinogruppe oder die 1, 2, 3, 4-TetrahydroisochinoHnogruppe.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie anal getisch wirksam. Sie können daher als Heilmittel für Tier und Mensch, z. B. zur Linderung von Schmerzen, verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von Heilmitteln, wertvoll.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin R für eine freie oder substituierte Aminogruppe, wie eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, ThiamorphoUnooder Piperazinogruppe oder eine Phenylniederalkyl- aminogruppe steht, R, Wasserstoff, Niederalkyl, Nieder alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und Rs für Niederatkyi oder vorzugsweise für Wasserstoff steht, und ihre Salze und insbesondere das l-Aminomethyl- benzocyclobuten der Formel
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und seine Salze.

Das erfindun, gsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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die Cyangruppe zur Aminomethylgruppe reduziert und, wenn erwünscht, die Aminogruppe der erhaltenen Verbindungen nach den Methoden der Alkylierung mit gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffresten substituiert.

Die Reduktion der Cyanogruppe kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. mit naszierendem Wasserstoff oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatorenl, wie PaXa- dium-, Nickel-oder Platinkatalysatoren, oder mit komplexen MetaRhydriden, wie Lithiumaluminiiumhydrid.

Die Substitution mit gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffresten kann in üblicher Weile erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit reaktionsfähigen Estern von Alkaholen, wie Niederalkanolen oder Aralkanolen, wie Niederaikyl-oder AralkylhaJogemden,-Sulfaten, oder entsprechenden Estern von Sulfonsäuren, wie z. B.

Methyl-, Athyl-, n-oder i-Propyl- oder Benzylchlorid, -bromid oder jodid,, Dimethyl-oder Diäthylisulfat, Methan-, ahan,-, oder p-Toluolsulfonsäuremethyl-oder -athybester, oder auch durch reduktive Alkylierung, das heisst durch Umsetzung mit einer Oxoverbindung und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion.

Für die genannten Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbediogungen zu den genannten Ausgangs- stoffen umwandeln.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogen- wasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aro matische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malin-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansutfon-, Äthansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toholsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ;

Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht.

In erhaltenen Verbindungen kann man weitere Substituenten einführen oder vorhandene Substituenten ab spaiten oder umwandeln. So können Verbindungen, die am Benzolkern eine freie Hydroxylgruppe tragen, nach an sich bekannten Methoden alkyliert oder acyliert werden. Die Atkylierung kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, erfolgen.

Die Acylierung kann durchgeführt werden, indem man mit einer Säure, vorzugsweise in Form ihrer funktio- nellen Derivate, umsetzt.

In Verbindungen, die am Benzolkern Acyloxygruppen oder Alkoxygruppen besitzen, kann man in bekannter Weise die Acyl-bzw. Alkylgruppen durch Hydrolyse entfernen.

Die genannte Reaktion kann in an sich bekannter Weise, in An-oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt werden.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vor nehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 1-Cyano- benzocyclobutene können z. B. erhalten werden, wenn man - [o-Halogenphenyl]-propionitrile in Gegenwart von Kaliumamid intramolekular kondensiert oder wenn man Benzocyclobutene in l-Stellung mittels N-Bromsuccinimid bromiert und anschliessend das Bromatom mit Natriumcyanid gegen die Cyanogruppe austauscht.

Die neuen Verbindungen können ah Heihnittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung fiinden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder fliissigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu 6, 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Äther werden unter Eiskühlung und Rühren 21,2 g 1-Cyanobenzocyclobuten in 120 ml absolutem Ather getropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch während 45 Minuten zum Sied, en erhitzt. Hierauf werden unter Eiskühlung und Rühren nacheinander 6, 2 ml Wasser, 6, 2 mi 15 % iger Natronlauge und 18, 6 ml Wasser vorsichtig zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann abgenutscht und der Nutschenrückstand mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden über Natriumsul- fat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei 30 40 eingedampft. Der flüssige Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum destilliert.

Man erhält so das 1-Amino methyl-benzocyclobuten der Formel
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vom Kp. 98 /12 mm Hg.

Zur Herstellung des Hydrochlorids wird das Amin mit Chlorwasserstoff in absolutem Essigester versetzt.

Die farblosen Kristalle werden aus absolutem Athylalkohol umkristallisiert : F. 214 bis 215 .

Beispiel 2
In einem 1/Ó-Liter-Autoklav werden 25, 9 g 1-Cyano- benzocyclobuten in 100 ml flüssigem Ammoniak und 100 ml absolutem Alkohot in Gegenwart von 2, 5 g Raney-Nickel unter einem Wasserstoffdruck von 80 Atmosphären bei 85 hydriert. Beim Aufheizen steigt der Druck auf 95 Atmosphären und fällt danach innert 30 Minuten auf 75 Atmosphären. Nach dem Abkühlen des Autoklavs lässt man den tYberdruck ab, filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 30 ein. Der olige Rückstand wird destilliert und liefert das 1-Aminomethyl-benzocyclobuten vom Sdp. 79 bis 98 bei 12 mm Hg. Dieses ist mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch.

Beispiel 3
In einem 1/2-Liter-Autoklav werden 12, 8 g 1-Cyano- 5-methoxy-benzocyclobuten in 100 ml ftüssigem Ammoniak und 100 ml absolutem Alkohol in Gegenwart von 1, 3 g Raney-Nickel un, ter einem Wasserstoffdruck von 80 Atmosphären bei 85 hydriert. Nach etwa 30 Minuten lässt man den Autoklav abkühlen, lässt den Überdruck ab, filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 30 ein.

Der ölige Rückstand wird destilliert und liefert das 1-Aminamethyl-5-methoxy-benzocyclobuten der Formel
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vom Sdp. 68 bis 73 /0, 05 mm Hg.

Die farblosen Kristalle werden aus absolutem Athyl- alkohol-Essigester umkristallisiert : Fp. 165 bis 167 .

Das a ! s Ausgangsmatemal verwendete 1-Cyano-5 methoxy-benzocyclobuten kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 64, 5 g 3-Brom-4-methoxy-benz- aldehyd, 60 g Malonsäure, 120 ml absolutem Pyridin und 3 mi Piperidin wird während 2 Stunden bei 100 gehalten und dann unter Rühren in eine Mischung von 175 ml konzentrierter Salzsäure und 300 g Eis eingetragen. Die dabei auskristallisierende Säure wird abgenutscht, mit 25 mi 10 % iger Salzsäure und zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen.

Beim Umkristallisieren des Nutschenrückstandes aus Dimethylformamid-Alkohol wird die 3-Brom-4-methoxyzimtsäure vom Fp. 241 bis 243 erhalten.

91, 5 g 3-Brom-4-methoxyzimtsäure werden in 1100 ml 95 % igem Alkohol in Gegenwart von 9 g Raney Nickel bei Zimmertemperatur und Normaldruck katalytisch hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 40 ein.

Das Ultraviolettspektrum des kristallinen Rückstandes zeigt, dass die Hydrierung der 3-Brom-4-methoxyzimtsäure zur 3-Brom-4-methoxyhydrozimtsäure vollständig vor sich gegangen war.

10 g der so erhaltenen rohen Hydrozimtsäure werden mit etwa 20 ml Thionylchlorid 2 bis 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird im Wasser strahtvakuum bei 40 vom überschüssigen Thionylchlorid befreit. Der ölige Rückstand liefert bei der Destillation 7, 8 g 3-Brom-4-methoxyphenylWpropionyl- chlorid vom Sdp. 133 bis 136 /0, 1 mm Hg.

10 g 3-Brom-4-methoxyphenyl-propionylchlorid wer¯ den unter Rühren bei Eiskühlung in eine konzentrierte wässrige Ammoniaklösung getropft. Das dabei ausfallende Amid wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum über Calciumchlorid erhätt man farbloses, rohes 3-Brom-4 methoxyphenyt-propionamid. Für die tJberführung in, das Nitril braucht das Amid nicht weiter gereinigt zu werden.

25, 8 g des so hergestellten und getrockneten Amids werden in 25 ml absolutem Pyridin gelöst und unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und 40 mit 21 g p-Toluolsulfochlorid in kleinen Portionen umgesetzt. Nach der exothermen Reaktion lässt man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und giesst sie dann unter Rühren in ein Eis-Wassergemisch. Man lässt etwa 10 Min. bei Raumtemperatur rühren und extrahiert dann das Nitrit mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, 2n Sodalösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumlsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der farblose ölige Rückstand Mefert bei der Destillation das 3-Brom-4-methoxy- phenyl-propionitril der Formel
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vom Sdp. 130 bis 134 /0, 03 mm Hg.

Zu 250 ml absolutem flüssigem Ammoniak und einer kleinen Spatelspitze Eisentrinitrat gibt man in kleinen Portionen 22 g Kalium. Zu dieser Kaliumamid- lösung tropft man innert 1 bis 2 Minuten 25 g 3-Brom 4-methoxyphenyl-propionitril und rührt anschiessend das Reaktionsgemisch während 15 Minuten. Dann werden 40 g Ammoniumchlorid vorsichtig eingetragen.

Man lässt nun das Ammoniak verdampfen und gibt 100 bis 150 ml Wasser zum Rückstand. Das organische Material wird mit Ather extrahiert. Die ätherische Phase wird fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der dunkle ölige Rückstand liefert bei der Destillation das 1-Cyano-5-methoxy-benzocyclobuten der Formel
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als farblose Flüssigkeit vom Sdp. 105-1151/0, 15 mm Hg.

Beispiel 4
In einem 1,'2-Liter-Autoklav werden 4, 2 g 1-Cyano- 4, 5-methylendioxy-benzocyclobuten in 80 ml flüssigem Ammoniak und 80 ml absolutem Alkohol in Gegenwart von 0, 5 g Raney-Nickel unter einem Wasserstoffdruck von 80 Atmosphären bei 85 hydriert. Nach etwa 30 Minuten lässt man den Autoklav abkühlen, lässt den Überdruck ab, filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei 30 ein. Der Rückstand wird destilliert und liefert das 1-Aminomethyl-4, 5-methylendioxy-benzocyclobuten der Formel
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vom Sdp. 95 /0,1mm Hg.

Die farblosen Kristalle werden aus absolutem Äthyl- alkohol oder Wasser umkristallisiert : Fp. 265 (unter Zersetzung).

Das aIs Ausgangsmaterial verwendete 1-Cyano-4, 5 methylendioxy-benzocyclobuten kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 76, 3 g 6-Brom-piperonal, 60 g Malonsäure, 120 ml absolutem Pyridin und 3 ml Piperidin wird während 2 Stunden bei 100 gehalten und dann unter Rühren in eine Mischung von 175 ml konzentrierter Salzsäure und 300 g Eis eingetragen.

Die dabei auskristallisierende Säure wird abgenutscht, mit 25 ml 10%iger Salzsäure und 2mal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Beim Umkristallisieren des Nutschrück- standes aus Dimethylformamidalkohol wird die 2-Brom4, 5-methylendioxyzimtsäure vom Fp. 257 bis 260 erhalten.

27, 0 g 2-Brom-4, 5-methylendioxyzimtsäure werden in 100 ml In Natronlauge und 350 ml Wasser in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und Normaldruck katalytisch hydriert. Man flvtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat im Wasserstrahle vakuum bei 40 ein und säuert bei 0 mit konzentrierter Salzsäure an. Das Uttraviolettspektrum des abgenutsch- ten, kristallinen Rückstandes zeigt, dass die Hydrierung der 2-Brom-4, 5-methylendioxy-zintsäure zur entspre- chenden Hydrozimtsäure vollständig vor sich gegangen war.

25 g der so erhaltenen rohen Hydrozimtsäure werden mit etwa 25 ml Thionylchlorid und 50 ml Benzol 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird im Wasserstrahlvakuum bei 40 eingedampft. Der ölige Rückstand liefert bei der Destillation 19, 9 g 2-Brom-4, 5-methylendioxyphenyl-propionylchlorid vom Sdp. 150 bis 152 /0, 18 mm Hg.

19, 9 g 2-Brom-4, 5-methylendioxyphenyl-propionylchlorid in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei Eiskühhmg zu 250 ml einer bei 0 gesättigten Lösung von Ammoniak in absolutem Tetra hydrofuran getropft. Das dabei ausfallende Ammoniumchlorid wird nach 3 Stunden abgenutscht und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der in Chloroform aufgenommene Rückstand wird mit Eiswasser gewaschen, wobei 10, 7 g 2-Brom-4, 5-methylendioxyphenyl-propionamid vom Fp.

150 bis 153 auskristallisieren. Für die Überführung in das Nitril braucht das Amid nicht weiter gereinigt zu werden.

12, 7 g des so hergestellten und getrockneten Amids werden in 12 ml absolutem Pyridin gelöst und unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und ! 40 mit 9, 8 g p-Toluolsulfochlorid in kleinen Portionen umgesetzt. Nach der exothermen, Reaktion lässt man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und giesst sie dann unter Rühren in ein Eis-Wassergemisch. Man lässt etwa 10 Minuten bei Raumtemperatur rühren und extrahiert dann das Nitdl mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, 2n Sodalosung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der farbtose ölige Rückstand liefert bei der Destillation 10, 1 g festes 2-Brom-4, 5 methylendioxyphenyl-propionitril der Formel
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vom Sdp. 130 bis 132 /0, 04 mm Hg und Fp. 73 bis 76 .

Zu 125 mi absolutem flüssigem Ammoniak und einer kleinen Spateispitze Eisentrinitrat gibt man in kleinen Portionen 10, 6 g Kalium. In diese Kaliumamid- lösung trägt man innert I bis 2 Minuten 12, 6 g pulverisiertes 2-Brom-4, 5-methylendioxyphenyl-propionitril ein und rührt anschliessend das Reaktionsgemisch während 15 Minuten. Dann werden 20 g Ammoniumehlorid vor sichtig eingetragen. Man lässt nun das Ammoniak verdampfen und gibt 50 bis 100 ml Wasser zum Rückstand. Das organische Material) wird mit Aber extrahiert.

Die ätherische Phase wird fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand liefert bei der Destillation das knstaUine 1-Cyano-4, 5-methylendioxy-benzo- cyclobuten der Formel
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vom Sdp. 115 bis 120 /0, 10 mm Hg. Die Verbindung kann aus Methylalkohol umkristaHisiert werden ; Fp. 84 bis 87 .

Beispiel 5
Zu 25,5 g 90%iger wässriger Ameisensäure werden unter Eiskühlrung 13,3 g 1-Aminomethyl-benzocyclo buten getropft. Zu dieser Lösung gibt man einen Siedestein und 22, 5 g 37 Formalin und taucht den Kolben in ein auf 90 bis 100 vorgeheiztes Ölbad.

Nach wenigen Minuten setzt eine heftige Kohlendioxyd- Entwicklung ein. Bis zum Abklingen dieser stark exothermen Reaktion wird der Kolben aus dem Wärmebad entfernt. Anschliessend hält man das Reaktions- gemisch 6 Stunden bei 90 bis 100 . Unter Eiskühlung werden dann 50 ml 4n Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und dann in 30 mi Wasser aufgenommen.

Die wässrige Lösung wird unter Eiskühlung mit 25 ml 18n Natronlauge alkalisch gestellt und mit ther extrahiert. Die mit Wasser neutral gewaschene ätherische Lösung wird über Natmumsu ! fat getrocknet und dann eingedampft. Das flüssige Amin wird mit Chlorwasser- stoff in absolutem Essigester in sein Hydrochlorid verwandelt. Nach der Umkristallisation aus Alkohol/ Essigester/Ather erhätt man das 1- (Dimethylamino- methyl)-benzocyclobuten-hydrochlorid der Formel
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vom Fp. 157 bis 158 .

Beispiel 6
Durch entsprechendes Umsetzen von 1-Amino- methyl-benzocyclobuten mit einem entsprechenden Halo genid kann man die folgenden Verbindungen erhalten : 1. 1-(Furfurylaminomethyl)-benzocyclobuten, Kp. 125 /0, 2 mm Hg ; Hydrochlorid : Fp. 205 ,
2. 1- (. thylaminomethyt)-benzocyclobutenr hydrochlorid, Fp. 201 bis 203 (aus Alkohol),
3. l-[(ss-AnilinoäthyWaminomethyl]-benzocyclo- buten, Kp. 130 /0, 02 mm Hg ; Hydrochlorid :

Fp. 220 ,
4. l-[(ss-Phenyläthyl)-aminqomethyl]-benzocyclo buten-hydrochlorid, Fp. 256 bis 258 , 5. 1-(Diallylaminopmethyl)-benzocyclobuten, Kp. 140 /12 mm Hg.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzocyclobutenen der Formel EMI5.2 worin Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest und R'einen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten, oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI5.3 die Cyanogruppe zur Aminomethylgruppe reduziert.

UNTERANSPRtACHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchführt 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit komplexen Metalthydriden durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Lithiumaluminium- hydrid durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R'ein Wasser stoffatom bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R'für ein Wasserstoffatom und Ph für einen unsubstituierten oder durch einen Niederalkylrest, einen Niederalkoxyrest, ein Halogenatom oder einen Trifluoromethylrest monosubstituierten o-Phenylenrest steht.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Ph einen unsubstituierten o-Phenylenrest und R'ein Wasserstoffatom bedeutet.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminogruppe der erhaltenen Verbindungen nach den Methoden der Alkylierung mit gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffresten substituiert.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennb zeichnet, dass man erhaltene freie Basen in Salze umwandelt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.