CH485676A - Process for the preparation of water-soluble salts of dehydroabietylguanidine - Google Patents

Process for the preparation of water-soluble salts of dehydroabietylguanidine

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CH485676A
CH485676A CH1924669A CH1924669A CH485676A CH 485676 A CH485676 A CH 485676A CH 1924669 A CH1924669 A CH 1924669A CH 1924669 A CH1924669 A CH 1924669A CH 485676 A CH485676 A CH 485676A
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dehydroabietylguanidine
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CH1924669A
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Eberhard Dr Freund Heinz
Mahmoud Dr Muftic
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Schering Ag
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    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
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Description

       

  Verfahren zur Herstellung von     wasserlöslichen        Salzen    des     Dehydroabietylguanidins       Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze des     Dehy-          droabietylguanidins.        Chemotherapeutica    sind in letzter       Zeit    in grosser Menge und gegen eine Vielzahl von  Mikroorganismen bekannt geworden. Trotzdem besteht  nach wie vor ein grosses Bedürfnis nach weiteren     Chemo-          therapeutica,    weil verschiedene Mikroorganismen gegen  bestimmte bekannte     Chemotherapeutica    resistent werden.  



  Es wurde nun gefunden, dass die als     Pflanzen-          schutzmittel    bekannten     Abietylguanidinderivate    (DAS  1 182 895), insbesondere das     Dehydroabietylguanidin,    ein  sehr breites Wirkungsspektrum gegen     grampositive,          gramnegative    und säurefeste Bakterien und Viren auf  weisen und auch     zymostatische    Eigenschaften besitzen.  



  Die Anwendung des     Dehydroabietylguanidins        bereitet     jedoch wegen seiner     Wasserunlöslichkeit    grosse Schwie  rigkeiten. Dasselbe gilt für die bislang bekannt geworde  nen Salze des     Dehydroabietylguanidins,    weil diese eben  falls nicht oder nur     schwer    wasserlöslich sind.  



  Es wurde nun weiter gefunden, dass die bislang nicht  bekannten Salze des     Dehydroabietylguanidins    mit     Poly-          hydroxymono-    und     -dicarbonsäuren    eine gute Wasser  löslichkeit besitzen und daher für klinische Anwendung  zu bevorzugen sind. Als geeignete Säuren kommen     Glu-          coheptonsäure,        Gluconsäure,        Glucuronsäure,    Zucker  säure sowie deren     Isomere    und     Analoga    in Frage.  



  Das Verfahren zur Herstellung der Salze des     De-          hydroabietylgLianidins    mit     Polyhydroxy-mono-        oder        -di-          carbonsäuren    ist dadurch gekennzeichnet, dass man ent  sprechende     Dehydroabietylaminsalze    mit     Cyanamid   <B>um-</B>  setzt.  



  Das     Verfahren    kann nach bekannten Methoden aus  geführt werden. Die folgenden Tabellen     I-VI    geben einen  Überblick über die ausgezeichneten Wirkungen und die  Wirkungsbreite der neuen Verbindungen. Die Teste wur  den mit dem     Dehydroabietylguanidinglucoheptonat,        -glu-          conat,        -glucuronat    und     -galacturonat    durchgeführt.

   Die  Angabe der Dosis ist bezogen auf den Gehalt der Ver  bindung an     Dehydroabietyiguanidin.     
EMI0001.0049     
  
    TABELLE <SEP> I
<tb>  Minimale <SEP> totale <SEP> Wachstumshem  Mikroorganismen <SEP> mungsdosis <SEP> in <SEP> y/ml
<tb>  Escherichia <SEP> coli <SEP> 0,1
<tb>  Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> 0,1
<tb>  Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5,0
<tb>  Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 10,0
<tb>  (Erwin <SEP> resist.)
<tb>  Brucella <SEP> abortus <SEP> 1,0
<tb>  Staphylococcus <SEP> pyogenes <SEP> aureus <SEP> 1,0
<tb>  Bacillus <SEP> subtilis <SEP> 1,0
<tb>  Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 10,0
<tb>  Shigella <SEP> dysenteriae <SEP> 10.0
<tb>  Salmonella <SEP> typhi <SEP> 30,

  0       
EMI0002.0001     
  
    TABELLE <SEP> <B>11</B>
<tb>  minimale <SEP> totale
<tb>  Mycobacterien <SEP> resistent <SEP> gegen <SEP> Wachstumshemmungs  dosis <SEP> in <SEP> <B>Y/ml</B>
<tb>  H <SEP> 37 <SEP> Ra <SEP> 1,0
<tb>  H <SEP> 37 <SEP> Rv <SEP> 1,0
<tb>  H <SEP> 37 <SEP>  Buch  <SEP> 1,0
<tb>  kansasii <SEP> SB <SEP> 514 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1,0
<tb>  51 <SEP> / <SEP> 12 <SEP> <B>1</B>11 <SEP> INH <SEP> 1,0
<tb>  R <SEP> 74 <SEP> / <SEP> 57 <SEP> S <SEP> 1,0
<tb>  <B>1</B>1 <SEP> 153 <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1,0
<tb>  S <SEP> <B>126</B> <SEP> INH <SEP> 1,0
<tb>  S <SEP> 127 <SEP> INH <SEP> 1,0
<tb>  11 <SEP> 164 <SEP> INH <SEP> 1,0
<tb>  11250 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1,0
<tb>  11 <SEP> 175 <SEP> S <SEP> 1,0
<tb>  <B>57/6</B> <SEP> 11 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1,0
<tb>  11 <SEP> 160 <SEP> I <SEP> NH <SEP> 1,

  0
<tb>  battey <SEP> 1756 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1,0
<tb>  avium <SEP> S <SEP> 3 <SEP> 1,0
<tb>  11/4/11 <SEP> INH <SEP> 1,0
<tb>  avium <SEP> S <SEP> 56 <SEP> 1,0
<tb>  <B>PAS</B> <SEP> = <SEP> <B>p-Aminosalicylsäure</B>
<tb>  INH <SEP> - <SEP> Isonicotinsäurehydrazid
<tb>  S <SEP> = <SEP> Streptomycin     
EMI0002.0002     
  
    TABELLE <SEP> 111
<tb>  minimale <SEP> totale
<tb>  Actinomyceten <SEP> Wachstumshemmungsdosis
<tb>  in <SEP> Y/ml
<tb>  109 <SEP> B <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 10
<tb>  109 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 5
<tb>  <B>109</B> <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 5
<tb>  109 <SEP> E <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 50
<tb>  109 <SEP> F <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP>  <  <SEP> 1
<tb>  111 <SEP> A <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 5
<tb>  111 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 

  5
<tb>  111 <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 5
<tb>  <B>111</B> <SEP> E <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 10
<tb>  <B>111</B> <SEP> F <SEP> Nocardia <SEP> mexicana <SEP> 5
<tb>  113 <SEP> A <SEP> Nocardia <SEP> uniformis <SEP> 5
<tb>  113 <SEP> B <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 5
<tb>  113 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 10
<tb>  113 <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 5
<tb>  113 <SEP> $ <SEP> Proactinomyces <SEP> ruber <SEP> 5
<tb>  113 <SEP> F <SEP> Proactinomyces <SEP> 5
<tb>  115 <SEP> B <SEP> Streptomyces <SEP> coelicolor <SEP>  <  <SEP> 1
<tb>  115 <SEP> D <SEP> Micromonospora <SEP> chalcea <SEP>  <  <SEP> 1       
EMI0003.0001     
  
    TABELLE <SEP> IV
<tb>  minimale <SEP> totale
<tb>  Candida <SEP> Wachstumshemmungsdosis
<tb>  in <SEP> <B>-(IM]</B>
<tb>  3 <SEP> A <SEP> robusta <SEP> 100
<tb>  3 <SEP> B <SEP> stellatoidea <SEP> 

  50
<tb>  3 <SEP> C <SEP> scottii <SEP> 50
<tb>  3 <SEP> D <SEP> macedoniens <SEP> 50
<tb>  3 <SEP> E <SEP> solanii <SEP> 50
<tb>  3 <SEP> F <SEP> variabilis <SEP> 10
<tb>  3 <SEP> G <SEP> mycoderma <SEP> 50
<tb>  5 <SEP> A <SEP> lipolytica <SEP> 50
<tb>  5 <SEP> B <SEP> utilis <SEP> 5
<tb>  5 <SEP> C <SEP> krusei <SEP> 50
<tb>  11 <SEP> G <SEP> krusei <SEP> 50
<tb>  5 <SEP> D <SEP> parakrusei <SEP> 10
<tb>  5 <SEP> E <SEP> catenulata <SEP> 100
<tb>  5 <SEP> F <SEP> melinii <SEP> 5
<tb>  5 <SEP> G <SEP> albicans <SEP> 50
<tb>  7 <SEP> A <SEP> albicans <SEP> 50
<tb>  7 <SEP> B <SEP> albicans <SEP> 50
<tb>  11 <SEP> C <SEP> albicans <SEP> 50
<tb>  11 <SEP> D <SEP> albicans <SEP> 50
<tb>  11 <SEP> E <SEP> albicans <SEP> 50
<tb>  7 <SEP> C <SEP> melibiosi <SEP> 50
<tb>  7 <SEP> D <SEP> guiUermondii <SEP> 5
<tb>  11 <SEP> F <SEP> guillermondii <SEP> 5
<tb>  7 <SEP> E <SEP> intermedia 

  <SEP> 50
<tb>  7 <SEP> F <SEP> parapsilosis <SEP> 50
<tb>  7 <SEP> G <SEP> albomarginata <SEP> 5     
EMI0003.0002     
  
    9 <SEP> A <SEP> rugosa <SEP> 50
<tb>  9 <SEP> B <SEP> tropicalis <SEP> 50
<tb>  9 <SEP> C <SEP> pseudotropica <SEP> 50
<tb>  13 <SEP> A <SEP> pseudotropicalis <SEP> 50
<tb>  9 <SEP> D <SEP> brumptii <SEP> 50
<tb>  13 <SEP> B <SEP> brumptii <SEP> 50
<tb>  9 <SEP> E <SEP> reukaufii <SEP> 50
<tb>  9 <SEP> F <SEP> zeylanoides <SEP> 5
<tb>  9 <SEP> G <SEP> curvata <SEP> 50
<tb>  11 <SEP> A <SEP> pulcherrima <SEP> 100
<tb>  <B>11 <SEP> B</B> <SEP> claussenii <SEP> 100     
EMI0003.0003     
  
    TABELLE <SEP> V
<tb>  minimale <SEP> totale
<tb>  Hefen <SEP> und <SEP> hefeartige <SEP> Pilze <SEP> Wachstumshemmungsdosis
<tb>  in <SEP> T/ml
<tb>  35 <SEP> A <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb>  35 <SEP> B <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb>  35 <SEP> 

  C <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb>  23 <SEP> A <SEP> Cryptococcusneoformans <SEP> 50
<tb>  23 <SEP> E <SEP> Sporotrichon <SEP> schenckii <SEP> 5
<tb>  33 <SEP> A <SEP> Hansenula <SEP> anomala <SEP> 50
<tb>  37 <SEP> A <SEP> Saccharomyces <SEP> carlsbergiensis <SEP> <B>>l00</B>
<tb>  37 <SEP> <B>B</B> <SEP> Saccharomyces <SEP> cerevisiae <SEP> 50
<tb>  25 <SEP> B <SEP> Blastomyces <SEP> dermatitidis <SEP> 10
<tb>  27 <SEP> C <SEP> Histoplasma <SEP> capsulatum <SEP> 5
<tb>  29 <SEP> A <SEP> Coccidioides <SEP> immites <SEP> 10
<tb>  Trichophyton <SEP> mentagrophytes <SEP> 25
<tb>  Epidermatophyton <SEP> floccosum <SEP> 25       
EMI0004.0001     
  
    TABELLE <SEP> VI
<tb>  minimale <SEP> totale
<tb>  Schimmelpilze <SEP> Wachst <SEP> umshemmungsdosis
<tb>  77 <SEP> A <SEP> Aspergillus <SEP> niger <SEP> bei <SEP> 0,

  2 <SEP>  Jo
<tb>  101 <SEP> B <SEP> Trichoderma <SEP> bei <SEP> 0,20/,
<tb>  95 <SEP> D <SEP> Mucor <SEP> bei <SEP> 0,2
<tb>  77 <SEP> B <SEP> Aspergillus <SEP> fumigatus <SEP> bei <SEP> 0,20/,
<tb>  63 <SEP> C <SEP> Penicillium <SEP> notatum <SEP> bei <SEP> 0,2%
<tb>  97 <SEP> A <SEP> Chaetornium <SEP> globosum <SEP> bei <SEP> 0,20/,       Wie sich aus den Tabellen ergibt, wirkt das     Dehydro-          abietylguanidin    gegen     grampositive    und     gramnegative     Bakterien,     Actinomyceten,        pathogene    Hefen, Schimmel  pilze und     Mycobacterien.    Nicht angegriffen werden Pro-.

         teus    und     Protozoen.    Damit verfügt das     Dehydroabietyl-          guanidin    über eines der breitesten Spektren aller bis jetzt  bekannten chemotherapeutisch wirksamen Substanzen.  



  Bemerkenswert ist die Wirkung des     Dehydroabietyl-          guanidins    gegen     Tuberculoseerreger.    Die Anwendung des       Dehydroabietylguanidins    ist besonders angezeigt, wenn  eine typische und atypische     Tuberculose    vorliegt, die  durch Mischinfektion kompliziert ist.  



  Weitere typische Infektionskrankheiten. bei denen  eine Behandlung mit     Dehydroabietylguanidin    angezeigt  ist, sind     z.B.:    Ruhr, Typhus,     gastrointestinale        Dyspepsien,          Diarrhoen,        Pneumonien,        Sepsen,        Actinomycosen,        Moni-          liasis,        Cryptococcose,        Sporotrichose,        Histoplasmosen,          Coccidiomycose,        Aspergillus-    und     Mucor-Infektionen,

       Meningitis,     Brucellose    und     Blastomycose.     



  Eine weitere Anwendungsmöglichkeit ist durch die  Kombination von     Dehydroabietylguanidin    mit     Antibio-          tica,    wie     z.B.        Chloromycetin    oder     Tetracyclinen,    gege  ben. Dadurch wird eine Überwucherung durch Hefen  oder Mikroorganismen vermieden, die durch die     Anti-          biotica    nicht angegriffen werden.  



  Die     LDso    des     Abietylguanidins    ist gering. Sie beträgt  bei der Maus     peroral    6     g/kg    und intravenös 23     mg/kg.     Die Salze des     Dehydroabietylguanidins    können oral,  intravenös oder äusserlich verabfolgt werden. Die     Kon-          fektionierung    des Wirkstoffes kann ohne oder mit den  in der     galenischen    Pharmazie üblichen Zusätzen, Träger  substanzen und     Geschmackskorrigenzien    erfolgen, und  zwar beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dra  gees, Kapseln, Pillen oder in Form von Suspensionen  und Lösungen.

   Für die     äusserliche    Anwendung     lassen     sich Salben und Lösungen herstellen. Für die Dosierung  des Wirkstoffes, bezogen auf     Dehydroabietylguanidin,     ist der Bereich zwischen 0,02 und 2 mg/kg bei intrave  nöser     Gabe    und von 0,02 bis 30 mg/kg bei oraler Gabe  als günstig ermittelt worden.

      <I>Beispiel 1</I>    Zu einer siedenden     Lösung    von 7,15g (0,025     Mol)          Dehydroabietylamin    in 30m1     Isopropanol    und<B>11,3g</B>  (0,025     Mol)        50%iger    wässriger     Heptagluconsäure    tropft  man unter Rühren langsam 1,7g (0,04     Mol)        Cyanamid     in 25 ml Wasser zu.

   Nach einstündigem Kochen unter    Rückfluss fügt man nochmals 2 g     50 J,ige    wässrige     Hepta-          gluconsäure    zu und und kocht eine weitere Stunde unter       Rückfluss.    Danach wird das Reaktionsgemisch im Va  kuum weitgehend eingedampft und restliches Wasser  nach     Zusatz    von Benzol durch     azeotrope    Destillation  entfernt. Man reinigt das Produkt in     lsopropanol    unter  Zugabe von     Aktivkohle.     



  Ausbeute: 6,1 g     (44 J,        d.Th.)        Dehydroabietylguanidin-          heptagluconat.            Beispiel   <I>2</I>    50,0g     Dehydroabietylguanidingluconat,    110,0g Mais  stärke, 8,0g Gelatine (weiss) und 6,5g Talkum werden  homogen gemischt und in üblicher Weise auf einer Ta  blettenpresse zu Tabletten von 320 mg     gepresst.       <I>Beispiel 3</I>    2,0g     Dehydroabietylguanidinglucuronat,    27,0g Milch  zucker, 45,6 g Maisstärke. 4,0 g Talkum und 1,4 g Gela  tine (weiss) werden homogen gemischt und in üblicher  Weise auf einer Tablettenpresse zu Tabletten von 80 mg  gepresst.

      <I>Beispiel 4</I>    a) 300 mg     Dehydroabietylguanidinglucuronat    werden  in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Nach  Filtration über     Seitz    Filterschicht     EKS    11 wird in Am  pullen von 10m1 abgefüllt und 20 Minuten bei 120 C  sterilisiert.  



  b) 10g     Dehydroabietylguanidinglucoheptonat    werden  in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Nach  Filtration über     Seitz    Filterschicht     EKS    11 wird in Am  pullen von 10 ml abgefüllt und 20 Minuten bei     120 C     sterilisiert.    <I>Beispiel 5</I>    10g     Dehydroabietylguanidingluconat,    870g     Polygly-          kol    200 und 120g Polyglykol 20000 werden gut gemischt  und bis zum Schmelzen erwärmt. Anschliessend wird so  lange     gerührt,    bis die Mischung abgekühlt ist.

   Es ent  steht eine streichfähige     Salb--    mit einem     Wirkstoffgehalt     von     1,0 J".       <I>Beispiel 6</I>         Wie    in Beispiel 5     beschrieben,    werden 10 g     Dehydro-          abietylguanidinglucoheptonat    mit 475g Polyglykol 400,  475g Polyglykol 4000 und 10g     Cetylalkohol    zu einer  Salbe verarbeitet.         Beispiel   <I>7</I>    Zu einer Pudergrundlage.     z.B.        AMM-Pudergrund-          lage        (verätherte    Stärke, Hersteller: Fa. Matthias Maier.

         Bühl/Baden),    werden     50i',    kolloidale     Kieselsäure        (z.B.          Aerosil     der Fa.     Degussa)    zugemischt. Dazu werden       3 /o        feinst        mikronisiertes        Dehydroabietylguanidingluco-          nat    gegeben und gut durchgemischt. Das entstandene  Streupulver kann äusserlich angewendet werden.  



  <I>Beispiel 8</I>  Zur äusserlichen Anwendung kann das     Dehydro-          abietylguanidingalacturonat    in     70%igen,    wässrigen     Ätha-          nol    zu einer     10%igen    Lösung gelöst werden.



  Process for the production of water-soluble salts of dehydroabietylguanidine The present invention relates to a process for the production of water-soluble salts of dehydroabietylguanidine. Chemotherapeutic agents have recently become known in large quantities and against a variety of microorganisms. Nevertheless, there is still a great need for further chemotherapeutic agents, because various microorganisms become resistant to certain known chemotherapeutic agents.



  It has now been found that the abietylguanidine derivatives known as crop protection agents (DAS 1 182 895), in particular dehydroabietylguanidine, have a very broad spectrum of activity against gram-positive, gram-negative and acid-fast bacteria and viruses and also have zymostatic properties.



  The use of dehydroabietylguanidine, however, causes great difficulties because of its insolubility in water. The same applies to the previously known salts of dehydroabietylguanidine, because these are also insoluble or only sparingly soluble in water.



  It has now also been found that the hitherto unknown salts of dehydroabietylguanidine with polyhydroxymono- and dicarboxylic acids have good solubility in water and are therefore to be preferred for clinical use. Suitable acids are glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, sugar acid and their isomers and analogs.



  The process for the preparation of the salts of dehydroabietylgLianidine with polyhydroxy mono- or dicarboxylic acids is characterized in that corresponding dehydroabietylamine salts are reacted with cyanamide.



  The process can be carried out by known methods. The following Tables I-VI give an overview of the excellent effects and the range of effects of the new compounds. The tests were carried out with the dehydroabietylguanidine lucoheptonate, gluconate, glucuronate and galacturonate.

   The indication of the dose is based on the content of the compound in dehydroabietyiguanidine.
EMI0001.0049
  
    TABLE <SEP> I
<tb> Minimal <SEP> total <SEP> growth inhibitor microorganisms <SEP> mation dose <SEP> in <SEP> y / ml
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 0.1
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> 0.1
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5.0
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 10.0
<tb> (Erwin <SEP> resist.)
<tb> Brucella <SEP> abortus <SEP> 1.0
<tb> Staphylococcus <SEP> pyogenes <SEP> aureus <SEP> 1.0
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> 1.0
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 10.0
<tb> Shigella <SEP> dysenteriae <SEP> 10.0
<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> 30,

  0
EMI0002.0001
  
    TABLE <SEP> <B> 11 </B>
<tb> minimum <SEP> total
<tb> Mycobacteria <SEP> resistant <SEP> to <SEP> growth inhibition dose <SEP> in <SEP> <B> Y / ml </B>
<tb> H <SEP> 37 <SEP> Ra <SEP> 1.0
<tb> H <SEP> 37 <SEP> Rv <SEP> 1.0
<tb> H <SEP> 37 <SEP> Book <SEP> 1.0
<tb> kansasii <SEP> SB <SEP> 514 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1.0
<tb> 51 <SEP> / <SEP> 12 <SEP> <B> 1 </B> 11 <SEP> INH <SEP> 1.0
<tb> R <SEP> 74 <SEP> / <SEP> 57 <SEP> S <SEP> 1.0
<tb> <B> 1 </B> 1 <SEP> 153 <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1.0
<tb> S <SEP> <B> 126 </B> <SEP> INH <SEP> 1.0
<tb> S <SEP> 127 <SEP> INH <SEP> 1.0
<tb> 11 <SEP> 164 <SEP> INH <SEP> 1.0
<tb> 11250 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1.0
<tb> 11 <SEP> 175 <SEP> S <SEP> 1.0
<tb> <B> 57/6 </B> <SEP> 11 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1.0
<tb> 11 <SEP> 160 <SEP> I <SEP> NH <SEP> 1,

  0
<tb> battey <SEP> 1756 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1.0
<tb> avium <SEP> S <SEP> 3 <SEP> 1.0
<tb> 11/4/11 <SEP> INH <SEP> 1.0
<tb> avium <SEP> S <SEP> 56 <SEP> 1.0
<tb> <B> PAS </B> <SEP> = <SEP> <B> p-aminosalicylic acid </B>
<tb> INH <SEP> - <SEP> isonicotinic acid hydrazide
<tb> S <SEP> = <SEP> streptomycin
EMI0002.0002
  
    TABLE <SEP> 111
<tb> minimum <SEP> total
<tb> Actinomycetes <SEP> growth inhibition dose
<tb> in <SEP> Y / ml
<tb> 109 <SEP> B <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 10
<tb> 109 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 5
<tb> <B> 109 </B> <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 5
<tb> 109 <SEP> E <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 50
<tb> 109 <SEP> F <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> <<SEP> 1
<tb> 111 <SEP> A <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 5
<tb> 111 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP>

  5
<tb> 111 <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 5
<tb> <B> 111 </B> <SEP> E <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 10
<tb> <B> 111 </B> <SEP> F <SEP> Nocardia <SEP> mexicana <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> A <SEP> Nocardia <SEP> uniformis <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> B <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 10
<tb> 113 <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> $ <SEP> Proactinomyces <SEP> ruber <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> F <SEP> Proactinomyces <SEP> 5
<tb> 115 <SEP> B <SEP> Streptomyces <SEP> coelicolor <SEP> <<SEP> 1
<tb> 115 <SEP> D <SEP> Micromonospora <SEP> chalcea <SEP> <<SEP> 1
EMI0003.0001
  
    TABLE <SEP> IV
<tb> minimum <SEP> total
<tb> Candida <SEP> growth inhibition dose
<tb> in <SEP> <B> - (IM] </B>
<tb> 3 <SEP> A <SEP> robusta <SEP> 100
<tb> 3 <SEP> B <SEP> stellatoidea <SEP>

  50
<tb> 3 <SEP> C <SEP> scottii <SEP> 50
<tb> 3 <SEP> D <SEP> macedonia <SEP> 50
<tb> 3 <SEP> E <SEP> solanii <SEP> 50
<tb> 3 <SEP> F <SEP> variabilis <SEP> 10
<tb> 3 <SEP> G <SEP> mycoderma <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> A <SEP> lipolytica <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> B <SEP> utilis <SEP> 5
<tb> 5 <SEP> C <SEP> krusei <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> G <SEP> krusei <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> D <SEP> parakrusei <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> E <SEP> catenulata <SEP> 100
<tb> 5 <SEP> F <SEP> melinii <SEP> 5
<tb> 5 <SEP> G <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> A <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> B <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> C <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> D <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> E <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> C <SEP> melibiosi <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> D <SEP> guiUermondii <SEP> 5
<tb> 11 <SEP> F <SEP> guillermondii <SEP> 5
<tb> 7 <SEP> E <SEP> intermedia

  <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> F <SEP> parapsilosis <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> G <SEP> albomarginata <SEP> 5
EMI0003.0002
  
    9 <SEP> A <SEP> rugosa <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> B <SEP> tropicalis <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> C <SEP> pseudotropica <SEP> 50
<tb> 13 <SEP> A <SEP> pseudotropicalis <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> D <SEP> brumptii <SEP> 50
<tb> 13 <SEP> B <SEP> brumptii <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> E <SEP> reukaufii <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> F <SEP> zeylanoides <SEP> 5
<tb> 9 <SEP> G <SEP> curvata <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> A <SEP> pulcherrima <SEP> 100
<tb> <B> 11 <SEP> B </B> <SEP> claussenii <SEP> 100
EMI0003.0003
  
    TABLE <SEP> V
<tb> minimum <SEP> total
<tb> yeasts <SEP> and <SEP> yeast-like <SEP> mushrooms <SEP> growth inhibition dose
<tb> in <SEP> T / ml
<tb> 35 <SEP> A <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb> 35 <SEP> B <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb> 35 <SEP>

  C <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb> 23 <SEP> A <SEP> Cryptococcus neoformans <SEP> 50
<tb> 23 <SEP> E <SEP> Sporotrichon <SEP>schenckii <SEP> 5
<tb> 33 <SEP> A <SEP> Hansenula <SEP> anomala <SEP> 50
<tb> 37 <SEP> A <SEP> Saccharomyces <SEP> carlsbergiensis <SEP> <B>> l00 </B>
<tb> 37 <SEP> <B> B </B> <SEP> Saccharomyces <SEP> cerevisiae <SEP> 50
<tb> 25 <SEP> B <SEP> Blastomyces <SEP> dermatitidis <SEP> 10
<tb> 27 <SEP> C <SEP> Histoplasma <SEP> capsulatum <SEP> 5
<tb> 29 <SEP> A <SEP> Coccidioides <SEP> immites <SEP> 10
<tb> Trichophyton <SEP> mentagrophytes <SEP> 25
<tb> Epidermatophyton <SEP> floccosum <SEP> 25
EMI0004.0001
  
    TABLE <SEP> VI
<tb> minimum <SEP> total
<tb> mold <SEP> grows <SEP> inhibition dose
<tb> 77 <SEP> A <SEP> Aspergillus <SEP> niger <SEP> at <SEP> 0,

  2 <SEP> Jo
<tb> 101 <SEP> B <SEP> Trichoderma <SEP> at <SEP> 0.20 /,
<tb> 95 <SEP> D <SEP> Mucor <SEP> at <SEP> 0.2
<tb> 77 <SEP> B <SEP> Aspergillus <SEP> fumigatus <SEP> at <SEP> 0.20 /,
<tb> 63 <SEP> C <SEP> Penicillium <SEP> notatum <SEP> at <SEP> 0.2%
<tb> 97 <SEP> A <SEP> Chaetornium <SEP> globosum <SEP> at <SEP> 0.20 /, As can be seen from the tables, dehydroabietylguanidine is effective against gram-positive and gram-negative bacteria, actinomycetes and pathogenic yeasts , Molds and mycobacteria. Not to be attacked pro.

         teus and protozoa. This means that dehydroabietylguanidine has one of the broadest spectra of all chemotherapeutically active substances known to date.



  The effect of dehydroabietylguanidine against tuberculosis pathogens is remarkable. The use of dehydroabietylguanidine is particularly indicated if the patient has typical and atypical tuberculosis that is complicated by mixed infections.



  Other typical infectious diseases. for which treatment with dehydroabietylguanidine is indicated, for example: dysentery, typhoid, gastrointestinal dyspepsia, diarrhea, pneumonia, sepsis, actinomycosis, moniliasis, cryptococcosis, sporotrichosis, histoplasmosis, coccidiomycosis, aspergillus and mucor infections,

       Meningitis, brucellosis and blastomycosis.



  Another possible application is through the combination of dehydroabietylguanidine with antibiotics, e.g. Chloromycetin or tetracyclines given. This prevents overgrowth by yeasts or microorganisms that are not attacked by the antibiotics.



  The LDso of abietylguanidine is low. In the mouse it is 6 g / kg perorally and 23 mg / kg intravenously. The salts of dehydroabietylguanidine can be administered orally, intravenously or externally. The active ingredient can be formulated with or without the additives, carrier substances and flavor corrections customary in galenical pharmacy, for example in powder form, as tablets, drapes, capsules, pills or in the form of suspensions and solutions.

   Ointments and solutions can be prepared for external use. For the dosage of the active ingredient, based on dehydroabietylguanidine, the range between 0.02 and 2 mg / kg for intravenous administration and from 0.02 to 30 mg / kg for oral administration has been found to be favorable.

      <I> Example 1 </I> A boiling solution of 7.15 g (0.025 mol) of dehydroabietylamine in 30 ml of isopropanol and 11.3 g (0.025 mol) of 50% aqueous heptagluconic acid is slowly added dropwise with stirring 1.7 g (0.04 mol) of cyanamide in 25 ml of water are added.

   After boiling under reflux for one hour, another 2 g of 50% strength aqueous heptagluconic acid are added and the mixture is refluxed for a further hour. The reaction mixture is then largely evaporated in vacuo and residual water is removed by azeotropic distillation after adding benzene. The product is purified in isopropanol with the addition of activated charcoal.



  Yield: 6.1 g (44 J, d.Th.) dehydroabietylguanidine heptagluconate. Example <I> 2 </I> 50.0g dehydroabietylguanidine gluconate, 110.0g corn starch, 8.0g gelatin (white) and 6.5g talc are mixed homogeneously and pressed in the usual way on a tablet press to tablets of 320 mg. <I> Example 3 </I> 2.0 g dehydroabietylguanidine glucuronate, 27.0 g milk sugar, 45.6 g corn starch. 4.0 g of talc and 1.4 g of gelatin (white) are mixed homogeneously and pressed in the usual way on a tablet press to give tablets of 80 mg.

      <I> Example 4 </I> a) 300 mg of dehydroabietylguanidine glucuronate are dissolved in 100 ml of physiological saline solution. After filtration through Seitz EKS 11 filter sheet, 10m1 ampoule is filled and sterilized at 120 ° C. for 20 minutes.



  b) 10 g of dehydroabietylguanidine lucoheptonate are dissolved in 100 ml of physiological saline solution. After filtration through Seitz EKS 11 filter sheet, 10 ml bottles are poured into Am pens and sterilized at 120 ° C. for 20 minutes. <I> Example 5 </I> 10 g of dehydroabietylguanidine gluconate, 870 g of polyglycol 200 and 120 g of polyglycol 20000 are mixed well and heated until it melts. The mixture is then stirred until the mixture has cooled down.

   The result is a spreadable ointment with an active ingredient content of 1.0 J ". <I> Example 6 </I> As described in Example 5, 10 g of dehydroabietylguanidine glucoheptonate with 475 g of polyglycol 400, 475 g of polyglycol 4000 and 10 g of cetyl alcohol processed into an ointment. Example <I> 7 </I> To a powder base, eg AMM powder base (etherified starch, manufacturer: Matthias Maier.

         Bühl / Baden), 50% colloidal silica (e.g. Aerosil from Degussa) are mixed in. 3 / o of the finest micronized dehydroabietylguanidine gluconate are added and mixed thoroughly. The resulting powder can be used externally.



  <I> Example 8 </I> For external use, the dehydroabietylguanidine galacturonate can be dissolved in 70% aqueous ethanol to form a 10% solution.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen des Dehydroabietylguanidins mit Polyhydroxy-mono- oder -dicarbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Dehydroabietylaminsalze mit Cyanamid umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das Glucoheptonat das Dehydroabietyl- guanidins hergestellt wird. 2. PATENT CLAIM A process for the production of water-soluble salts of dehydroabietylguanidine with polyhydroxy mono- or dicarboxylic acids, characterized in that corresponding dehydroabietylamine salts are reacted with cyanamide. SUBClaims 1. Method according to patent claim, characterized in that the glucoheptonate is produced from the dehydroabietyl guanidine. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das Gluconat des Dehydroabietylguanidins hergestellt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das Glucuronat des Dehydroabietylguani- dins hergestellt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das Galacturonat des Dehydroabietylgua- nidins hergestellt wird. Method according to claim, characterized in that the gluconate of dehydroabietylguanidine is produced. 3. The method according to claim, characterized in that the glucuronate of dehydroabietylguanidins is produced. 4. The method according to claim, characterized in that the galacturonate of dehydroabietylguanidins is produced.
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