CH485676A - Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen des Dehydroabietylguanidins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen des DehydroabietylguanidinsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen des Dehydroabietylguanidins Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze des Dehy- droabietylguanidins. Chemotherapeutica sind in letzter Zeit in grosser Menge und gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen bekannt geworden. Trotzdem besteht nach wie vor ein grosses Bedürfnis nach weiteren Chemo- therapeutica, weil verschiedene Mikroorganismen gegen bestimmte bekannte Chemotherapeutica resistent werden.
Es wurde nun gefunden, dass die als Pflanzen- schutzmittel bekannten Abietylguanidinderivate (DAS 1 182 895), insbesondere das Dehydroabietylguanidin, ein sehr breites Wirkungsspektrum gegen grampositive, gramnegative und säurefeste Bakterien und Viren auf weisen und auch zymostatische Eigenschaften besitzen.
Die Anwendung des Dehydroabietylguanidins bereitet jedoch wegen seiner Wasserunlöslichkeit grosse Schwie rigkeiten. Dasselbe gilt für die bislang bekannt geworde nen Salze des Dehydroabietylguanidins, weil diese eben falls nicht oder nur schwer wasserlöslich sind.
Es wurde nun weiter gefunden, dass die bislang nicht bekannten Salze des Dehydroabietylguanidins mit Poly- hydroxymono- und -dicarbonsäuren eine gute Wasser löslichkeit besitzen und daher für klinische Anwendung zu bevorzugen sind. Als geeignete Säuren kommen Glu- coheptonsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Zucker säure sowie deren Isomere und Analoga in Frage.
Das Verfahren zur Herstellung der Salze des De- hydroabietylgLianidins mit Polyhydroxy-mono- oder -di- carbonsäuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ent sprechende Dehydroabietylaminsalze mit Cyanamid <B>um-</B> setzt.
Das Verfahren kann nach bekannten Methoden aus geführt werden. Die folgenden Tabellen I-VI geben einen Überblick über die ausgezeichneten Wirkungen und die Wirkungsbreite der neuen Verbindungen. Die Teste wur den mit dem Dehydroabietylguanidinglucoheptonat, -glu- conat, -glucuronat und -galacturonat durchgeführt.
Die Angabe der Dosis ist bezogen auf den Gehalt der Ver bindung an Dehydroabietyiguanidin.
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TABELLE <SEP> I
<tb> Minimale <SEP> totale <SEP> Wachstumshem Mikroorganismen <SEP> mungsdosis <SEP> in <SEP> y/ml
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 0,1
<tb> Streptococcus <SEP> pyogenes <SEP> 0,1
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 5,0
<tb> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 10,0
<tb> (Erwin <SEP> resist.)
<tb> Brucella <SEP> abortus <SEP> 1,0
<tb> Staphylococcus <SEP> pyogenes <SEP> aureus <SEP> 1,0
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<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> 30,
0
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TABELLE <SEP> <B>11</B>
<tb> minimale <SEP> totale
<tb> Mycobacterien <SEP> resistent <SEP> gegen <SEP> Wachstumshemmungs dosis <SEP> in <SEP> <B>Y/ml</B>
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<tb> 11250 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1,0
<tb> 11 <SEP> 175 <SEP> S <SEP> 1,0
<tb> <B>57/6</B> <SEP> 11 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1,0
<tb> 11 <SEP> 160 <SEP> I <SEP> NH <SEP> 1,
0
<tb> battey <SEP> 1756 <SEP> PAS <SEP> INH <SEP> S <SEP> 1,0
<tb> avium <SEP> S <SEP> 3 <SEP> 1,0
<tb> 11/4/11 <SEP> INH <SEP> 1,0
<tb> avium <SEP> S <SEP> 56 <SEP> 1,0
<tb> <B>PAS</B> <SEP> = <SEP> <B>p-Aminosalicylsäure</B>
<tb> INH <SEP> - <SEP> Isonicotinsäurehydrazid
<tb> S <SEP> = <SEP> Streptomycin
EMI0002.0002
TABELLE <SEP> 111
<tb> minimale <SEP> totale
<tb> Actinomyceten <SEP> Wachstumshemmungsdosis
<tb> in <SEP> Y/ml
<tb> 109 <SEP> B <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 10
<tb> 109 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 5
<tb> <B>109</B> <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 5
<tb> 109 <SEP> E <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> 50
<tb> 109 <SEP> F <SEP> Nocardia <SEP> asteroides <SEP> < <SEP> 1
<tb> 111 <SEP> A <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 5
<tb> 111 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP>
5
<tb> 111 <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 5
<tb> <B>111</B> <SEP> E <SEP> Nocardia <SEP> brasiliensis <SEP> 10
<tb> <B>111</B> <SEP> F <SEP> Nocardia <SEP> mexicana <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> A <SEP> Nocardia <SEP> uniformis <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> B <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> C <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 10
<tb> 113 <SEP> D <SEP> Nocardia <SEP> caviae <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> $ <SEP> Proactinomyces <SEP> ruber <SEP> 5
<tb> 113 <SEP> F <SEP> Proactinomyces <SEP> 5
<tb> 115 <SEP> B <SEP> Streptomyces <SEP> coelicolor <SEP> < <SEP> 1
<tb> 115 <SEP> D <SEP> Micromonospora <SEP> chalcea <SEP> < <SEP> 1
EMI0003.0001
TABELLE <SEP> IV
<tb> minimale <SEP> totale
<tb> Candida <SEP> Wachstumshemmungsdosis
<tb> in <SEP> <B>-(IM]</B>
<tb> 3 <SEP> A <SEP> robusta <SEP> 100
<tb> 3 <SEP> B <SEP> stellatoidea <SEP>
50
<tb> 3 <SEP> C <SEP> scottii <SEP> 50
<tb> 3 <SEP> D <SEP> macedoniens <SEP> 50
<tb> 3 <SEP> E <SEP> solanii <SEP> 50
<tb> 3 <SEP> F <SEP> variabilis <SEP> 10
<tb> 3 <SEP> G <SEP> mycoderma <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> A <SEP> lipolytica <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> B <SEP> utilis <SEP> 5
<tb> 5 <SEP> C <SEP> krusei <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> G <SEP> krusei <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> D <SEP> parakrusei <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> E <SEP> catenulata <SEP> 100
<tb> 5 <SEP> F <SEP> melinii <SEP> 5
<tb> 5 <SEP> G <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> A <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> B <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> C <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> D <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> E <SEP> albicans <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> C <SEP> melibiosi <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> D <SEP> guiUermondii <SEP> 5
<tb> 11 <SEP> F <SEP> guillermondii <SEP> 5
<tb> 7 <SEP> E <SEP> intermedia
<SEP> 50
<tb> 7 <SEP> F <SEP> parapsilosis <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> G <SEP> albomarginata <SEP> 5
EMI0003.0002
9 <SEP> A <SEP> rugosa <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> B <SEP> tropicalis <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> C <SEP> pseudotropica <SEP> 50
<tb> 13 <SEP> A <SEP> pseudotropicalis <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> D <SEP> brumptii <SEP> 50
<tb> 13 <SEP> B <SEP> brumptii <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> E <SEP> reukaufii <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> F <SEP> zeylanoides <SEP> 5
<tb> 9 <SEP> G <SEP> curvata <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> A <SEP> pulcherrima <SEP> 100
<tb> <B>11 <SEP> B</B> <SEP> claussenii <SEP> 100
EMI0003.0003
TABELLE <SEP> V
<tb> minimale <SEP> totale
<tb> Hefen <SEP> und <SEP> hefeartige <SEP> Pilze <SEP> Wachstumshemmungsdosis
<tb> in <SEP> T/ml
<tb> 35 <SEP> A <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb> 35 <SEP> B <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb> 35 <SEP>
C <SEP> Rhodotorula <SEP> rubra <SEP> 10
<tb> 23 <SEP> A <SEP> Cryptococcusneoformans <SEP> 50
<tb> 23 <SEP> E <SEP> Sporotrichon <SEP> schenckii <SEP> 5
<tb> 33 <SEP> A <SEP> Hansenula <SEP> anomala <SEP> 50
<tb> 37 <SEP> A <SEP> Saccharomyces <SEP> carlsbergiensis <SEP> <B>>l00</B>
<tb> 37 <SEP> <B>B</B> <SEP> Saccharomyces <SEP> cerevisiae <SEP> 50
<tb> 25 <SEP> B <SEP> Blastomyces <SEP> dermatitidis <SEP> 10
<tb> 27 <SEP> C <SEP> Histoplasma <SEP> capsulatum <SEP> 5
<tb> 29 <SEP> A <SEP> Coccidioides <SEP> immites <SEP> 10
<tb> Trichophyton <SEP> mentagrophytes <SEP> 25
<tb> Epidermatophyton <SEP> floccosum <SEP> 25
EMI0004.0001
TABELLE <SEP> VI
<tb> minimale <SEP> totale
<tb> Schimmelpilze <SEP> Wachst <SEP> umshemmungsdosis
<tb> 77 <SEP> A <SEP> Aspergillus <SEP> niger <SEP> bei <SEP> 0,
2 <SEP> Jo
<tb> 101 <SEP> B <SEP> Trichoderma <SEP> bei <SEP> 0,20/,
<tb> 95 <SEP> D <SEP> Mucor <SEP> bei <SEP> 0,2
<tb> 77 <SEP> B <SEP> Aspergillus <SEP> fumigatus <SEP> bei <SEP> 0,20/,
<tb> 63 <SEP> C <SEP> Penicillium <SEP> notatum <SEP> bei <SEP> 0,2%
<tb> 97 <SEP> A <SEP> Chaetornium <SEP> globosum <SEP> bei <SEP> 0,20/, Wie sich aus den Tabellen ergibt, wirkt das Dehydro- abietylguanidin gegen grampositive und gramnegative Bakterien, Actinomyceten, pathogene Hefen, Schimmel pilze und Mycobacterien. Nicht angegriffen werden Pro-.
teus und Protozoen. Damit verfügt das Dehydroabietyl- guanidin über eines der breitesten Spektren aller bis jetzt bekannten chemotherapeutisch wirksamen Substanzen.
Bemerkenswert ist die Wirkung des Dehydroabietyl- guanidins gegen Tuberculoseerreger. Die Anwendung des Dehydroabietylguanidins ist besonders angezeigt, wenn eine typische und atypische Tuberculose vorliegt, die durch Mischinfektion kompliziert ist.
Weitere typische Infektionskrankheiten. bei denen eine Behandlung mit Dehydroabietylguanidin angezeigt ist, sind z.B.: Ruhr, Typhus, gastrointestinale Dyspepsien, Diarrhoen, Pneumonien, Sepsen, Actinomycosen, Moni- liasis, Cryptococcose, Sporotrichose, Histoplasmosen, Coccidiomycose, Aspergillus- und Mucor-Infektionen,
Meningitis, Brucellose und Blastomycose.
Eine weitere Anwendungsmöglichkeit ist durch die Kombination von Dehydroabietylguanidin mit Antibio- tica, wie z.B. Chloromycetin oder Tetracyclinen, gege ben. Dadurch wird eine Überwucherung durch Hefen oder Mikroorganismen vermieden, die durch die Anti- biotica nicht angegriffen werden.
Die LDso des Abietylguanidins ist gering. Sie beträgt bei der Maus peroral 6 g/kg und intravenös 23 mg/kg. Die Salze des Dehydroabietylguanidins können oral, intravenös oder äusserlich verabfolgt werden. Die Kon- fektionierung des Wirkstoffes kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Träger substanzen und Geschmackskorrigenzien erfolgen, und zwar beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dra gees, Kapseln, Pillen oder in Form von Suspensionen und Lösungen.
Für die äusserliche Anwendung lassen sich Salben und Lösungen herstellen. Für die Dosierung des Wirkstoffes, bezogen auf Dehydroabietylguanidin, ist der Bereich zwischen 0,02 und 2 mg/kg bei intrave nöser Gabe und von 0,02 bis 30 mg/kg bei oraler Gabe als günstig ermittelt worden.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer siedenden Lösung von 7,15g (0,025 Mol) Dehydroabietylamin in 30m1 Isopropanol und<B>11,3g</B> (0,025 Mol) 50%iger wässriger Heptagluconsäure tropft man unter Rühren langsam 1,7g (0,04 Mol) Cyanamid in 25 ml Wasser zu.
Nach einstündigem Kochen unter Rückfluss fügt man nochmals 2 g 50 J,ige wässrige Hepta- gluconsäure zu und und kocht eine weitere Stunde unter Rückfluss. Danach wird das Reaktionsgemisch im Va kuum weitgehend eingedampft und restliches Wasser nach Zusatz von Benzol durch azeotrope Destillation entfernt. Man reinigt das Produkt in lsopropanol unter Zugabe von Aktivkohle.
Ausbeute: 6,1 g (44 J, d.Th.) Dehydroabietylguanidin- heptagluconat. Beispiel <I>2</I> 50,0g Dehydroabietylguanidingluconat, 110,0g Mais stärke, 8,0g Gelatine (weiss) und 6,5g Talkum werden homogen gemischt und in üblicher Weise auf einer Ta blettenpresse zu Tabletten von 320 mg gepresst. <I>Beispiel 3</I> 2,0g Dehydroabietylguanidinglucuronat, 27,0g Milch zucker, 45,6 g Maisstärke. 4,0 g Talkum und 1,4 g Gela tine (weiss) werden homogen gemischt und in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse zu Tabletten von 80 mg gepresst.
<I>Beispiel 4</I> a) 300 mg Dehydroabietylguanidinglucuronat werden in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Nach Filtration über Seitz Filterschicht EKS 11 wird in Am pullen von 10m1 abgefüllt und 20 Minuten bei 120 C sterilisiert.
b) 10g Dehydroabietylguanidinglucoheptonat werden in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Nach Filtration über Seitz Filterschicht EKS 11 wird in Am pullen von 10 ml abgefüllt und 20 Minuten bei 120 C sterilisiert. <I>Beispiel 5</I> 10g Dehydroabietylguanidingluconat, 870g Polygly- kol 200 und 120g Polyglykol 20000 werden gut gemischt und bis zum Schmelzen erwärmt. Anschliessend wird so lange gerührt, bis die Mischung abgekühlt ist.
Es ent steht eine streichfähige Salb-- mit einem Wirkstoffgehalt von 1,0 J". <I>Beispiel 6</I> Wie in Beispiel 5 beschrieben, werden 10 g Dehydro- abietylguanidinglucoheptonat mit 475g Polyglykol 400, 475g Polyglykol 4000 und 10g Cetylalkohol zu einer Salbe verarbeitet. Beispiel <I>7</I> Zu einer Pudergrundlage. z.B. AMM-Pudergrund- lage (verätherte Stärke, Hersteller: Fa. Matthias Maier.
Bühl/Baden), werden 50i', kolloidale Kieselsäure (z.B. Aerosil der Fa. Degussa) zugemischt. Dazu werden 3 /o feinst mikronisiertes Dehydroabietylguanidingluco- nat gegeben und gut durchgemischt. Das entstandene Streupulver kann äusserlich angewendet werden.
<I>Beispiel 8</I> Zur äusserlichen Anwendung kann das Dehydro- abietylguanidingalacturonat in 70%igen, wässrigen Ätha- nol zu einer 10%igen Lösung gelöst werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen des Dehydroabietylguanidins mit Polyhydroxy-mono- oder -dicarbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Dehydroabietylaminsalze mit Cyanamid umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das Glucoheptonat das Dehydroabietyl- guanidins hergestellt wird. 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das Gluconat des Dehydroabietylguanidins hergestellt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das Glucuronat des Dehydroabietylguani- dins hergestellt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das Galacturonat des Dehydroabietylgua- nidins hergestellt wird.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESC039087 | 1966-06-08 | ||
| CH664167A CH485675A (de) | 1966-06-08 | 1967-05-10 | Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen des Dehydroabietylguanidins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH485676A true CH485676A (de) | 1970-02-15 |
Family
ID=25699915
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1924669A CH485676A (de) | 1966-06-08 | 1967-05-10 | Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen des Dehydroabietylguanidins |
| CH1924569A CH490346A (de) | 1966-06-08 | 1967-05-10 | Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen des Dehydroabietylguanidins |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1924569A CH490346A (de) | 1966-06-08 | 1967-05-10 | Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen des Dehydroabietylguanidins |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH485676A (de) |
-
1967
- 1967-05-10 CH CH1924669A patent/CH485676A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-05-10 CH CH1924569A patent/CH490346A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH490346A (de) | 1970-05-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |