CH485710A

CH485710A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern

Info

Publication number: CH485710A
Application number: CH1892769A
Authority: CH
Inventors: Rolf Dr Denss; Franz Dr Ostermayer; Clauson Kaas Niels
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1966-10-31
Filing date: 1967-08-07
Publication date: 1970-02-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern, sowie ihrer Salze. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der Formel I,
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in welcher R1 eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und R3, R4 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.

In den Verbindungen der Formel I und den zuge hörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R, als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentylgruppe, Rs ist als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-oder tert. Butylgruppe und als Halogenatom z. B. Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen Rs und R4 sind z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylgruppen.

Eine niedere Alkylgruppe R6 ist zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-oder n-Hexylgruppe.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze der unter diese allgemeine Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen wird eine Verbindung der Formel II
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in welcher R, und Ro Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen von zusammen höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R. R3, R4 und Rs die unter Formel I angegebene Be deutung haben, mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquimolaren Menge oder naszierenden Wasserstoff reduziert und gewünschten- falls wird eine erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt.

Beispielsweise hydriert man eine Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin auf Kohle, in Eisessig oder Äthanol bei Normaldruck oder mässig erhöhtem Druck, oder man reduziert eine solche Verbindung mittels Natrium und einem niederen Alkanol oder mittels Natriumamalgam und Wasser.

Ausgangsstoffe der Formel II lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von metallorganischen p- (l-Pyr- ryl)-phenylverbindungen, wie z. B. von gegebenenfalls entsprechend der Definition für Ra, R3 und R4 substituiertem p- (l-PyrryI)-phenyllithium- oder p- (l-Pyrryl)- -phenylmagnesiumbromid mit Brenztraubensäure oder andem, niederen 2-Oxoalkansäuren, zu gegebenenfalls substituierten 2- [p- (I-Pyrryl)-phenylj-2-hydroxy-alkansäuren, gewünschtenfalls Umwandlung derselben in niedere Alkylester und jedenfalls schliessliche Wasserabspaltung, z. B. durch Erhitzen mit Mineralsäure, herstellen.

Die vorgenannten 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-2-hydroxy- -alkansäuren und ihre niedern Alkylester lassen sich auch durch eine weitere metallorganische Reaktion, bestehend in der Umsetzung von gegebenenfalls entsprechend der Definition für Rs, R3 und R4 substituierten p-(l-Pyrryl)- -phenylglyoxylsäuren mit niederen Alkylmagnesiumhalo- geniden, herstellen.

Substituierte 2-Hydroxy-alkansäuren der Formel II mit Wasserstoffatomen als RG und R, werden beispielsweise auch durch Anlagerung von Cyanwasserstoff an entsprechend substituierte Acetophenone, Hydrolyse der erhaltenen Cyanhydrine mittels konz. Mineralsäuren in der Kälte zu entsprechenden substituierten 2-Hydroxy -alkanamiden und weitere Hydrolyse der letzteren mittels Alkalilaugen in der Wärme erhalten.

Verbindungen der Formel I werden bei den erfin dungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+)-und (-)-Formen erhalten. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die unter die Formel I fallenden, razemischen freien Car bonsäuren mit optisch aktiven organischen Basen, wie z. B. (+)-und () ^x-PhenyI-äthylamin, [(+)-und ()- r-Methyl-benzylamin], Cinchonidin, Cinchonin oder Brucin, in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerer lösliche, gegebenenfalls nach Einengen und/oder Abkühlen, abgetrennt wird.

Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse Lös lichkeitsunterschiede bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf ein halbes Moläquivalent gesenkt werden kann. Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungs- mittel durchgeführt. Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen.

Beispielsweise zeigt die (+)-2- [p- - (l-Pyrryl)-phenyll-buttersäure stärkere analgetische und antiphlogistische Wirkungen als die (-)-2- [p- (l-Pyrryl)- -phenyl]-buttersäure.

Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z. B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthyl- amin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Imino-diäthanoI, 2-Dime thylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylen- diamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.

Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3 000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehm- baren anorganischen oder organischen Base. Von Verbindungen der Formel I, in denen Ri von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.

In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citrus pulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebe- nenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüch- tigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelge- mischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farb- stoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S205) oder Ascorbinsäure.

In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Poly äthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.

Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere in tramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z. B. eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisie- rungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die Formel I fallenden freien Säure.

Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tablette, Dragées usw. näher erläutern : a) 1000g Wirkstoff, z. B. 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]- -buttersäure, werden mit 550g Lactose und 292g Kar toffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 50g Kartoffelstärke, 60g Talk, 10g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) 200 g Wirkstoff, z.

B. 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]- -buttersäure, werden mit 16g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthyl- cellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb-E-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16g Maisstärke, 16g Talk und 2g Magnesiumstearat vermischt und zu 1 000 Dragee-Kernen gepresst.

Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25 g Talk und 53, 35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragées wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff. c) 50,0 g 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure werden in einem Gemisch von 232 ml In Natronlauge und 500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2 000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1 000 Ampullen ä 2 ml abgefüllt und sterilisiert.

Eine Ampulle à 2 ml enthält 50 mg 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes. d) 50 g 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und 1 950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (zum Beispiel Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen.

Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff. e) 60,0 g Polyoxyäthylensorbitan-monosterarat, 30,0 g Sorbitanmonostearat, 150,0 g Paraffinöl und 120, 0 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50,0g [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 40 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
0,30 g 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-acrylsäure-äthylester werden in 30 ml absolutem Alkohol über 50 mg Palladium auf Kohle (5%) bei 20 und Atmosphärendruck hydriert. Nach 4-5 Stunden kommt die Wasserstoff-Aufnahme zum Stillstand (80% d. Th.). Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Es verbleibt ein öl (0,30 g), das an 20 g Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol-Petrol äther 4 : 1 eluiert wird. Man erhält 0,10 g (30%) 2- [p- (1- -Pyrryl)-phenyl]-propionsäure-äthylester, der ein mit seiner Struktur übereinstimmendes NMR-Spektrum zeigt.

Die Herstellung des Ausgangsstoffes erfolgt auf folgende Weise : a) 270 g 4-Aminoacetophenon, 240 ml Essigsäure- anhydrid und 20 ml Pyridin werden gemischt, wobei die Temperatur allmählich auf 70 steigt. Das Reaktions- gemisch wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht, hierauf mit 400 ml Eisessig verdünnt und noch heiss auf 2 kg zerkleinertes Eis gegossen. Wenn alles Eis geschmolzen ist, werden die Kristalle abgenutscht und mit ca. 1 l/2 Litern Eiswasser sorgfältig gewaschen.

Nach dem Trocknen (18 Stunden) 80 (100 Torr) erhält man 328 g (920/,) rohes p-Acetamido-acetophenon vom Smp. 168 bis 171 , welches ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt wird. b) 266 g p-Acetamido-acetophenon, 266 g Selendioxyd und 1,9 Liter Pyridin werden unter starkem Rilh- ren zum Sieden erhitzt. Bei 110 Innentemperatur setzt eine exotherme Reaktion ein. Das Heizbad wird vorüber- gehend entfernt. Wenn die starke Reaktion abgeklungen ist, wird das Gemisch noch 2 Stunden unter kräftigem Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Nach dem Ab- kühlen wird das ausgefällte Selen durch Diatomeenerde (Hiflo) abgenutscht und das Filtrat am Reaktionsverdampfer möglichst weitgehend vom Pyridin befreit. Der Eindampfrückstand wird in ca. 1 % Liter Wasser bei 50 bis 60 gelöst, die Lösung durch Hiflo filtriert und mit 20% iger Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die aus gefallene Säure wird abgenutscht, mit 3 200-rnl-Portio- nen Wasser gewaschen und bei 80 /100 Torr 12 Stunden getrocknet.

Man erhält 262 g p-Acetamido-phenylgly- oxylsäure (die Synthese dieser Verbindung auf einem anderen Weg wurde beschrieben : Beilstein 14 I, 692 = Bl. [4] 9,762) vom Smp. 201 bis 204 unter Zersetzung. c) 207 g p-Acetamido-phenylglyoxylsäure und 1,5 Liter 20% ige Salzsäure werden 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Die entstandene Lösung wird, wenn nötig filtriert, und bei 12 Torr auf etwa 800 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen in Eis werden die roten Kristalle abgenutscht und mit je 100 ml Eiswasser 2mal gewaschen.

Filtrat und Waschwasser werden zusammen auf 400 ml eingeengt und abgekühlt. Man erhält so eine zweite Kristallfraktion. Sie werden zusammen bei 80 und 100 Torr während 10 Stunden getrocknet. Die p Aminophenylglyoxylsäure schmilzt über 300 . Sie wird roh zur Veresterung eingesetzt.

122 g p-Aminophenylglyoxylsäure werden mit 1,5 Li tern Methanol und 30 ml konz. Schwefelsäure 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck auf ca. 150 bis 200ml eingeengt und dann auf 400 ml Eiswasser gegossen. Es wird mit konz. Natronlauge vorsichtig alkalisch gestellt und mit 500ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylen chloridlösung wird mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdamp- fen des Lösungsmittels verbleiben 120g (44%} orangefarbene Kristalle vom Smp. 100 bis 104 , welche direkt für die nächste Stufe verwendet werden.

Aus Isopropanol umkristallisiert schmilzt das reine Dimethylketal des p-Aminophenylglyoxylsäuremethylesters [2,2-Dimethoxy-2- (p-aminophenyl)-essigsäuremethylester] bei 104 bis 106 . d) 151 g p-Aminophenylglyoxylsäure-methylester-di- methylketal, 88 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 1,5 Liter Eisessig werden 35 Minuten unter Rückfluss gekocht. und dann im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Der Rückstand wird im Kugelrohr bei 0,1 Torr und 180 bis 210 Luftbadtemperatur destilliert. Man erhält 99,5 g (60%) eines öls, das allmählich kristallisiert. Es handelt sich dabei um eine Gemisch, das ca. 60% p- (1-Pyrryl)- -phenylglyoxylsäuremethylester und ca. 40% dessen Di-' methylketals enthält. e) 46,0g eines Gemisches von p- (l-Pyrryl)-phenyl- glyoxylsäure-methylester und dessen Dimethylketal wird mit 500 ml 50% igem Äthanol und 9,2 g Natriumhydroxyd 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird dann bei reduziertem Druck abgedampft und durch Wasser (300 bis 400 ml) ersetzt.

Die wässrige Lösung, in der nicht alles Natriumsalz gelöst ist, wird mit 400 ml Chloroform versetzt und mit 2n Schwefelsäure sauer gestellt (pH-1-2). Das Ganze wird unter Schütteln zum Sieden gebracht. Nach Abtrennen des Chloroforms wird die Extraktion unter Erwärmen mit je 300 ml noch zweimal wiederholt. Die Chloroform-Lösung wird über Magnesiumsulfat gut getrocknet (ansonst ein nicht stabiles Hydrat vom Smp. 79 entsteht) und im Wasser strahlvakuum eingedampft.

Der kristalline Rückstand wird 6 Stunden bei 60 / 100 Torr getrocknet. Man erhält 36g (84%) rohe p- (I- -Pyrryl)-phenylgyloxylsäure vom Smp. 122 bis 123 unter Zersetzung. Die Säure ist licht-und luftempfindlich, bes. in unreinem Zustand und wird mit Vorteil möglichst bald weiterverarbeitet. f) Aus 12,4g Magnesiumspänen und 73, 0 g Methyljodid wird in 300ml absolutem Äther das Grignard Reagenz hergestellt und I Stunde unter Rückfluss gekocht.

Es wird hierauf in einen Tropftrichter verbracht und ohne äussere Kühlung innert 1/Stunde zu einer rasch gerührten, frisch hergestellten Lösung von 37,0 g p- (l-p-(l-Pyrryl)-phenylglyoxylsäure in 800 ml absolutem Äther getropft. Die entstandene Suspension wird noch 1 Stunde unter Rückfluss gerührt, abgekühlt und auf ein Gemisch von 500 g Eis und 200 ml 6n Schwefel- säure gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit je 1 Liter Äther 3mal extrahiert.

Die vereinigten Ätherextrakte werden nacheinander mit je 200ml 10% iger Natrium bisulfit-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es verbleiben 38, 0g (95%) 2-Hydroxy-2 - [p- (l-pyrryl)-phenyl]-propionsäure vom Smp. 184 bis 187 . g) 30,0 g 2-Hydroxy-2- [p- (1-pyrryl)-phenyl]-propion- säure, 800 ml bsoluter Alkohol und 4,6 ml konz. Schwefelsäure werden 31/z Stunden unter Rückfluss gekocht.

Der Alkohol wird bei 12 Torr und 30 bis 35 Wasserbadtemperatur am Reaktionsverdampfer abdestilliert und der Eindampfrückstand mit 400 ml Methylenchlorid aufgenommen. Letzterer wird mit 10% iger Kaliumbicarbo natlösung neutralgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids verbleibende violette Rückstand wird mit dem gleichen Volumen Kieselgel vermischt und im Soxhlet
Apparat mit 500 ml Petroläther (Sdp. 45 bis 60 ) 4 Stunden kontinuierlich extrahiert. Die während der Extraktion in der Lösung ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert.

Der so erhaltene 2-Hydroxy-2- [p- (1-pyrryl)-phe- nyl]-propionsäure-äthylester schmilzt bei 69 bis 72 (16,5 g ; 49 0). Durch Umkristallisation aus Isopropanol Petroläther steigt der Smp. auf 71 bis 73 . h) 1, 0 g 2-Hydroxy-2- [p- (1-pyrryl)-phenyl]-propion- säure-äthylester und 2 g Kaliumbisulfat werden in einem Kugelrohr miteinander geschmolzen. Nach I bis 2 Minuten wird bei 220 bis 240 und 0,1 Torr destilliert. Das -Destillat (0, 3 g) wird an 20 g Kieselgel chromatographiert und mit Benzol-Petrolätber eluiert.

Nach dem Eindampfen kristallisieren 75 mg 2-[pS yrryl)-phenyl]-acryl- säure-äthylester vom Smp. 52 bis 55 .

Beispiel 2
6,9 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl3-buttersäure werden in
20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lö sung von 2,7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 mI Benzol versetzt. Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und ge trocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimethylaminoäthanol-Salz der Z- [p- (I- -Pyrryl)-phenylJ-buttersäure bei 96 bis 100 , nach Sin tern ab 91 .

Beispiel 3
6,0 g 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in
10 ml 2n Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rück- stand wird aus Dioxan-Isopropanol 10 : 1 umkristalli siert. Das erhaltene Kaliumsalz der 2- [p- (l-Pyrryl)-phe- nyl]-buttersäure schmilzt bei 255 , Zersetzung ab 230 .

Beispiel 4
4,95g razemische 2- [p- (I-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 30ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Methanol-Aceton-Gemisch auf dem Wasser bad ab, setzt 50 ml Aceton zu, dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 50 ml heissem Aceton auf.

Beim Abkühlen scheiden sich l I g eines Gemisches ab, -das vorwiegend aus dem Cinchonidinsalz der (-)-2- [p- - (I-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und etwas überschüssi- gem Cinchonidin besteht. Man saugt ab und kristallisiert das Cinchonidinsalz nochmals aus Aceton um. Zur Iso lierung der freien Säure suspendiert man 2 g des umkri- stallisierten Cinchonidinsalzes vom Smp. 140 in 50 ml
Wasser, fügt 15 ml 2n Salzsäure zu, nimmt die ausge- schiedene Säure in Äther auf, wäscht die ätherische Lö sung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natrium sulfat und dampft sie ein.

Der Rückstand wird aus Te trachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (-)-2- [p- - (1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure Smp. 130 bis 132 , MD-39, 9 , erhält.

Die Mutterlaugen von beiden Kristallisationen des obigen Cinchonidinsalzes werden vereinigt und im Va kuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in
50 ml In Salzsäure suspendiert und mit 50 ml Äther geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist.

Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand (2,65 g) wird in 40 ml heissem Isopropa nol gelöst und mit einer heissen Lösung von 1,8 g (+) cc-Phenyl-äthylamin in 20ml Isopropanol versetzt.

Beim Abkühlen kristallisieren 3,2 g (+) cc-Phenyl-äthyl aminsalz der (+)-2-[pw Pyrryl)-phenyl]-buttersäure in farblosen Nadeln, die nach zweimaligem Umkristallisie ren aus Athanol bei 148 bis 150 nach vorhergehender
Umwandlung schmelzen Mm + 4, 4 (c = l, Metha- nol). Man suspendiert 1,25 g des so erhaltenen Salzes in
30 ml Wasser, setzt 10 ml 2n Salzsäure zu und schüttelt mit Äther, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Äther- phase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne einge dampft.

Der Rückstand wird aus 5 ml Tetrachlorkohlen stoff umkristallisiert, wobei man (+)-2- [p- (l-Pyrryl)- -phenyl]-buttersäure vom Smp. 130 bis 132 (a] 2'D +39, 9 (c = 1, Methanol) erhält.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenyl essigsäuren und deren Estern entsprechend der Formel I, EMI5.1 in welcher Ri eine niedere Alkylgruppe, Rs Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und Rs, RA und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie von Salzen der unter die Formel I fallenden Car bonsäuren mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der Formel II EMI5.2 in welcher RG und R, Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen von zusammen höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R2, R3,

R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung ha ben, katalytisch aktivierten Wasserstoff, bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquimolaren Menge, oder naszierenden Wasserstoff einwirken lässt und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ein Salz-mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.