Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern sowie ihrer Salze. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechen der Formel I,
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in welcher R, eine niedere Alkylgruppe, R : ; Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Alkoxy gruppe oder ein Halogenatom und R3, R4 und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der Formel I und den zuge hörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Ri als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-oder Isohexylgruppe, Rs ist als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-oder tert.-Butylgruppe und als Halogenatom z. B. Chlor, Brom oder Fluor, und als niedere Alkoxygruppe z. B. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-oder Isopropoxygruppe. Niedere Alkylgruppen Rs und R4 sind z. B.
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylgruppen. Eine niedere Alkylgruppe R, ist z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-oder n-Hexylgruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen wird eine Verbindung der Formel II,
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in welcher R,, und R7 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen von zusammen höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R=, R3, R. und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquimolaren Menge reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt oder indem man eine Verbindung der Formel II mittel Zinn-(II)-chlorid in einer Mischung von Salzsäure und Essigsäure,
oder mittels Jod. und Phosphor in Eisessig hydriert. Die Reduktionen werden vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. bei der Siedetemperatur der genannten Reaktionsmedien, durchgeführt.
Ausgangsstoffe der Formel II lassen sich beispielsweise durch Umsetzung von metallorganischen p- (l-Pyr- ryl)-phenylverbindungen, wie z. B. von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R, R und R4 substituiertem p- (l-Pyrryl)-phenyllithium oder p- (I-Pyrryl)-phenyl- magnesiumbromid mit Benztraubensäure oder andern.
niederen 2-Oxoalkansäuren. gewünschtenfalls Umwand lung derselben in niedere Alkylester, herstellen Die substituierten 2-Hydroxy-alkansäuren dieser allgemeinen Formel lassen sich auch durch eine weitere metallorga- nische Reaktion, bestehend in der Umsetzung von gege- benenfalls entsprechend der Definition für R.. Rg und R, substituierten p- (I-Pyrrvl)-phenylglyoxylsduren--thit niederen Alkylmagnesiumhalogeniden. herstellen.
Substituierte 2-Hydroxy-alkansäuren mit Wasserstoffatomen als R, ; und R, werden beispielsweise auch durch Anlagerung von Cyanwasserstoff an entsprechend substituierte Acetophenone, Hydrolyse der erhaltenen Cyanhydrine mittels konz. Mineralsäuren in der Kälte zu entsprechenden, substituierten 2-Hydroxy-alkanamiden und weitere Hydrolyse der letztern mittels Alkalilaugen in der Wärme erhalten.
Verbindungen der Formel I werden bei den erfin dungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+)-und (-)-Formen erhalten, sofern nicht bei hierzu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangs- stoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die unter die Formel I fallenden. razemischen freien Carbonsäuren mit optisch aktiven organischen Basen. wie z. B. (+)-und (-)-x-Phenyl-äthylamin [(+)-und ()-.-Methyl-bznzyl- amin], Cinchonidin, Cinchonin oder Brucin, in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerer lösliche. gegebenenfalls nach Einengen und/oder Abkühlen. abgetrennt wird.
Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse Löslichkeitsunter- schiede bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf ein halbes Moläquivalent gesenkt werden kann. Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol. wie Äthanol oder Isopropanol. in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt.
Die optisch aktiven Formen können in ihren pharma kologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen. Beispielsweise zeigt die (+)-2-tp-(1-Pyrryl)-phenyl]- -buttersäure stärkere analgetische und antiphlogistische Wirkungen als die (-)-2- [p- (I-Pyrryl)-phenyl]-butter- säure.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z. B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium-und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthyl- amin, 2-Amino-äthanol. 2, 2'-Imino-diäthanol, 2-Dime thylamino-äthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Äthylen-di- amin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Mor pholin. 1-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidinoäthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen. enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Von Verbindungen der Formel I, in denen R, von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.
In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheits- formen kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen. pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose.
Sorbit. Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citrus pulpenpuiver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln. wie Magnesium-oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen. welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können. oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemi- schen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden. z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche. geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmaclier. wie Glycerin. Die erstern enthalten d n Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat. und gegc- benenfalls Stab. lisatoren. wie Natriummetabisulfit (Na.- S O,) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen. gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Polyäthylen- glykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen. und Gelatine-Rektalkapsein, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Ampullenlösungen zur parenteralen. insbesondere in tramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z. B. eine Verbindung der Formel 1 in einer Konzentration von vorzugsweise 0. 5-5% als wässerige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion. oder eine wässerige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes einer unter die Formel I fallenden freien Säure.
Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees usw. näher erläutern : a) 1000 g Wirkstoff, z. B. 2- [p- (I-Pyrryl)-phenyl]- -buttersäure, werden mit 550 g Lactose und 292 g Kar toffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200mg Gewicht und 100mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) 200g Wirkstoff. z. B. 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-but- tersäure. werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid out vermischt.
Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb-III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16g Maisstärke, 16g Talk und 2g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2g Lacca. 7, 5 g arabischem Gummi. 0, 15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53, 35 g Zucker überzogen und getrocknet.
Die erhaltenen Dragées wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff. c) 50. 0 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure werden in einem Gemisch von 232 ml I n Natronlauge und 500 ml ausgekochtem. pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen ä 2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle ä 2 ml enthält 50 mg 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes. d) 50g 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und 1950g feingeriebene Suppositoriengrundmasse (z.
B. Kakaobut- ter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen.
Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2, 0g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff. e) 60,0g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30,0g Sorbitanmonostearat. 150. 0 g Paraffinöl und 120, 0 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen. 50. 0 g [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 40 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
3, 3 g 2-Hydroxy-2-[p-(1-pyrryl)-phenyl]-propionsäure- -äthylester werden in 100 ml abs. Äthanol über I g Kup- ferchromit-Bariumoxid-Katalysator ( (Girdlen > ) 5 Stun- den bei 160-170 und 100 atü Wasserstoff-Druck hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 2, 3 g eines Öles, das gemäss Dünnschicht-Chromatogramm neben Ausgangsmaterial noch einige Verunreinigungen enthält.
Durch Chromatographie an 70g Kieselgel und Elution mit Benzol-Petroläther 4 : 1 erhält man reinen 2- [p- (1- -Pyrryl)-phenyl]-propionsäure-äthylester der bei 0, 001 Torr und 160 Luftbadtemperatur siedet.
Beispiel 2
6, 9 g 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2, 7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimethylaminoäthanol-Salz der 2- [p- (1- -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure bei 96-100 , nach Sintern ab 91 .
Beispiel 3
6, 0 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 10 ml 2 n Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rück- stand wird aus Dioxan-Isopropanol 10 : 1 umkristallisiert.
Das erhaltene Kaliumsalz der 2- [p- (1-Pyrryl)-phenyl]- -buttersäure schmilzt bei 255 , Zersetzung ab 230 .
Beispiel 4
4, 95g razemische 2- [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Methanol-Aceton-Gemisch auf dem Wasserbad ab, setzt 50 ml Aceton zu, dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 50 ml heissem Aceton auf. Beim Abkühlen scheiden sich 11 g eines Gemisches ab, das vorwiegend aus dem Cinchonidinsalz der (-)-2- - [p- (t-PyrryI)-phenyl]-buttersäure und etwas überschüs- sigem Cinchonidin besteht. Man saugt ab und kristallisiert das Cinchonidinsalz nochmals aus Aceton um.
Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man 2 g des umkristallisierten Cinchonidinsalzes vom Smp. 140 in 50 ml Wasser. fügt 15 ml 2 n Salzsäure zu, nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. wobei man (-)-2- [p- -(I-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure Smp. 130-132 , [α]25D -39. 9 , erhält.
Die Mutterlaugen von beiden Kristallisationen des obigen Cinchonidinsalzes werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml In Salzsäure suspendiert und mit 50 ml Äther geschüttelt. bis alles in Lösung gegangen ist. Die Äther- phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2. 65 g) wird in 40 ml heissem Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 1, 8g (+)--Phenyl- thylamin in 20 ml Isopropanol versetzt.
Beim Abkühlen kristallisieren 3, 2 g (+)-a-Phenyl-äthylaminsalz der (+)-2- [p- -(I-Pyrryl)-phenyl]-butters ure in farblosen Nadeln, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 148-150 nach vorhergehender Umwandlung schmelzen [a] 25D + 4, 4 (c = 1, Methanol). Man suspendiert 1, 25 g des so erhaltenen Salzes in 30 ml Wasser, setzt 10 ml 2 n Salzsäure zu und schüttelt mit Äther, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus 5 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (+)-2- [p- (I-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure vom Smp. 130-132 , [a] 251) +39. 9 (c = 1, Methanol) erhält.