CH485747A - Verfahren zur Herstellung von Indolverbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Indolverbindungen    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     5-(3'-Indolyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-          benzodiazepin    und von Säureadditionssalzen dieser  Verbindung. Dieses Indolderivat weist als freie Base  oder in Form eines Säureadditionssalzes eine beträcht  liche antidepressive Wirkung auf das zentrale Nerven  system aus, welche nur mit minimalen unerwünschten  Nebeneffekten wie Sedation verknüpft ist und ist dem  zufolge als Antidepressivum verwendbar. Es verhindert  die Aufnahme von Norepinephrin im Herzmuskelge  webe und bewirkt eine Stimulierung, wenn es zusam  men mit geringen Dosen von Tetrabenazin verabreicht  wird. Es kann zur Behandlung von exogenen und  endogenen Depressionen verwendet werden, z.

   B. zur  Behandlung von Depressionen wie sie durch Verabrei  chung von Tetrabenanzin erzeugt werden oder zur  Verstärkung der Wirkung wie sie durch andere     Stimu-          lantien    wie Amphetamin und Cocain erziehlt werden.  5-(3'-Indolyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin und  dessen Säureadditionssalze können in üblichen phar  mazeutischen Zubereitungen zur Anwendung gelangen.

    Zum Beispiel können sie in auf die individuellen     Be-          dürfnise    zugeschnittenen Dosierungen in für die     ente-          rale    oder parenterale Applikation geeigneten flüssigen  oder festen Zubereitungsformen angewendet werden,  welche die üblichen für pharmazeutische Zwecke ge  eigneten Trägermaterialien oder Exipientien enthalten.  Gegebenenfalls können die Zubereitungsformen weitere  pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, wie Puffer zur  Einstellung eines geeigneten pH, Emulgiermittel, Kon  servierungsmittel, Mittel zur Veränderung des osmoti  schen Druckes usw. Sie können auch noch andere the  rapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.  



  Die erfindungsgemäss erhältliche     5-(3'-Indolyl)-          2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin    entspricht der For  mel:  
EMI0001.0010     
    Wie erwähnt kann diese Verbindung in Form  von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen  zur Anwendung gelangen. Geeignete Säureadditions  salze erhält man mit organischen und anorganischen  Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser  stoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpeter  säure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure,     p-          Toluolsulfonsäure    usw.

   Salze mit für pharmazeutische  Zwecke nicht geeigneten Säuren können durch Neutra  lisation in die freie Base oder durch     Umsatzung    in  Salze mit für pharmazeutische Zwecke geeigneten Säu  ren umgewandelt werden.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man 3-(2'-Amino-benzoyl)-indol  mit Äthylenimin umsetzt. Das erhaltene     5-(3'-Indol-          yt)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin    kann erwünsch  tenfalls in ein Salz umgewandelt werden.  



  Die Umsetzung des 3-(2'-Amino-benzoyl)-indols  mit pithylenimin kann bei Raumtemperatur oder bei er  höhter oder erniedrigter Temperatur erfolgen. Es ist  jedoch zweckmässig die Umsetzung unter Erwärmung,  vorzugsweise auf Temperaturen zwischen ungefähr  20  C und 100  C, durchzuführen.     Ferner    ist es     zweck-          mässig    die Umsetzung in Gegenwart von wasserfreiem  Aluminiumchlorid und eines     inerten    organischen  Lösungsmittels, wie     Tetrahydrofuran,    Benzol,     Dioxan,          Diäthyläther    usw., vorzunehmen. Im nachfolgenden  Beispiel ist auch die Herstellung des Ausgangsproduk  tes beschrieben.

        <I>Beispiel</I>  Eine gekühlte und gerührte Suspension von 8,9 g  wasserfreiem Aluminiumchlorid in 500 ml Benzol wird  mit 21 g 3-(2'-Amino-benzoyl)-indol versetzt. Die  Reaktionsmischung wird unter Rückfluss erwärmt,     an-          schliessend    gekühlt und sorgfältig eine Lösung von  1,9 g Äthylenimin in 50 ml Benzol portionenweise hin  zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird während einer  halben Stunde gerührt und in Eis     gegossen.    Nach der  Zufügung von überschüssigem Alkali wird die organi  sche Phase abgetrennt und mit verdünnter Schwefel  säure extrahiert. Die wässrige saure Phase wird alka  lisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.

    Durch Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristal  lisation des Rückstandes aus Äthanol/Wasser erhält  man 5-(3'-Indolyl)-2,3-dihydro-IH-1,4-benzodiazepin,  vom Smp. 213-215'. Das Hydrochlorid schmilzt bei  180-185  unter Zersetzung.  



  Das als Ausgangsprodukt benötigte     3-(2'-Amino-          benzoyl)-indolwird    wie folgt hergestellt.  



  A. In einen 2 Liter-Kolben, der mit einem Rührer,  einem einen Druckausgleich gewährleistenden Tropf  trichter und einem mit einem Trockeneiskühler     verse-          henen    Rückflusskühler ausgerüstet ist, werden 24,3 g  Magnesiumspäne gegeben. Eine Lösung von 176 g  Brombenzol in 300 ml Äther werden in den Tropftrich  ter gegeben und 70 ml dieser Lösung anschliessend in  den Kolben gegeben. Durch Benützung eines     warmen     Wasserbades mit einer Temperatur von ca. 45  und  durch Bewegen des Rührers von Hand wird die Reak  tion eingeleitet. Nachdem die Reaktion eingesetzt hat,  werden zusätzliche 30 ml der Brombenzollösung zuge  geben und dann wird neu gerührt. Das warme Wasser  bad wird sodann durch ein Eiswasserbad ersetzt.

   In  nerhalb einer Stunde wird die verbleibende Ätherlösung  hinzugefügt und das Kühlbad entfernt, sobald die ur  sprünglich kräftige Reaktion etwas nachgelassen hat.  Nach beendigter Zugabe der Ätherlösung wird die er  haltene Mischung mittels einem Wasserbad mit einer  Temperatur von 45-50  während 20 Minuten erwärmt.  Innerhalb von 1 bis 1'/.> Stunden wird unter Rühren  bei Raumtemperatur eine Lösung von 130 g Indol in  300 ml trockenem Benzol (welches durch Destillation  von Benzol unter Verwerfung der ersten Fraktion ge  wonnen ist) tropfenweise hinzugefügt. Die     erhaltene     grünliche Lösung wird unter Rückfluss während einer  Stunde erwärmt und dann auf einem Eisbad gekühlt.  Eine Lösung von 179 g o-Fluorbenzoylchlorid in  200 ml Benzol wird anschliessend unter kräftigem  Rühren innerhalb '-'Stunden hinzugefügt.

   Das Eisbad  wird nun entfernt und die erhaltene Mischung unter  leichtem Rückfluss wärend 45 Minuten erhitzt. Wäh  rend der     Erwärmung    schlägt die Farbe von braun nach  einem tiefen rot um. Die Mischung wird viskös und  das Rühren ist etwas erschwert.  



  Der Kolben wird anschliessend in Eis gekühlt und  der gebildete Komplex durch tropfenweises Hinzufügen  von 400 ml einer 10 % igen Ammoniumchloridlösung  in Wasser hydrolisiert. Anfänglich gestaltet sich das  Rühren der Lösung etwas schwierig. Nachdem die  Ammoniumchloridlösung zugegeben ist, wird während  45     Minuten        weitergerührt.    Der rote Rückstand (auch  die an der Wand des Kolbens haftenden roten Anteile  werden mit einem Spatel entfernt) wird auf einem Fil  ter Gesammelt und mit 400 ml Wasser und 400-600 ml  Äther gewaschen.

   Die Dünnschichtchromatographie (an  fluoreszierenden Silicagelplatten unter Verwendung    von Äthylacetat/Hexan 1:1) erweist, dass die gewon  nene Substanz aus einer Mischung von     3-(2-Fluorbenz-          oyl)-indol    und 1,3-bis(2'-Fluorbenzoyl)-indol besteht.  Die feste Substanz wird nun mit 600 ml Aceton über  deckt, die Mischung auf einem Dampfbad zum Sieder  erhitzt und anschliessend mit 200 ml einer     wässrigen     5 % igen Natriumhydroxidlösung zusammen mit 100 m'  Methanol versetzt. Die alkalilialtige Mischung wird  während 20 Minuten erhitzt. wobei Aceton hitzugefügt  wird um das ursprüngliche Volumen konstant zu hal  ten.

   Da bei der Erwärmung     1,3-bis(2'-Fluorbenzoyl)-          indol    zu dem weniger leicht löslichen     3-(2'-Fluorben-          zoyl)-indol    hydroliniert, bildet sich zuweilen ein gerin  ger Niederschlag eines schwachorange gefärbten Fest  körpers. Die Mischung wird anschliessend in 1800 m  Wasser gegossen und die erhaltene Suspension wäh  rend '-'Stunden im Eis gekühlt. Der sich bildende gelb  orange     Niederschlau    wird gesammelt und mit 2 Liter  Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird in  einer Mischung von 600 ml Aceton und 500 ml  Methanol gelöst und warm filtriert. Das Filtrat wird  auf dem Dampfbad eingeengt bis sich Kristalle auszu  scheiden beginnen. Nun wird über Nacht auf 0 bis 5'  gekühlt.

   Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert  und mit Äther gewaschen. Man erhält     3-(2'-Fluorbenz-          oyl)-indol    als weissgefärbte Kristalle vom Schmelz  punkt 195-197 . Durch weitere Einengung des Filtra  tes erhält man zusätzliche Mengen dieser Substanz.  



  Das nach der Hydrolyse des Reaktionsgemisches  mit Ammoniumchlorid und Abtrennung des roten  Festkörpers erhaltene Filtrat wird mit dem zum  Waschen benützten Wasser und Äther vereinigt. Die  organische Phase wird abgetrennt. dreimal mit 250 ml  Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und  unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Die  verbleibende rote, zähflüssige, halbfeste Mischung wird  mit 150 ml     Äthanol    überdeckt und auf dem Dampfbad  während 10 Minuten erhitzt, wobei dafür gesorgt wird,  dass die rote ölige Masse in guten Kontakt mit dem  Lösungsmittel kommt. Nun wird während 2-3 Stunden  gekühlt, der Rückstand abgetrennt und bis zum Ver  schwinden der roten Farbe mit Äthanol gewaschen.

   Das  als weisser Rückstand erhaltene     1,3-bis-(2'-Fluorbenz-          oyl)-indol    wird in einer Mischung von 300 ml heissem  Aceton und 150 ml 10 % igem wässrigem     Natriumhy-          droxid    unter Erwärmung auf dem Dampfbad während  20 Minuten hydroliniert. Das Hydrolysegemisch wird in  1600 ml Wasser gegossen und mit Eis während 2 bis 3  Stunden gekühlt. Das durch Filtrat erhaltene Produkt  wird mit ungefähr 2 Liter Wasser gewaschen und     an-          schliessend    über :lacht im Vakuumofen bei 70' ge  trocknet. Man erhält weisse Prismen bestehend aus  3-(2'-Fluorbenzoyl)-indol vom Schmelzpunkt  195-198 .

   Zu Prüfzwecken werden Proben des gemäss  den obigen Ausführungen erhältlichen     3-(2'-Fluorbenz-          oyl)-indols    vereinigt und durch Dünnschichtchromato  graphie an einer fluoreszierenden Silicagelplatte unter  Verwendung von Äthylacetat Hexan (1:1) als Lösungs  mittel untersucht.     'Jan    stellt fest, dass das vereinigte  Produkt einen einzigen Flecken einem RF-Wert von  0,17 zeigt.  



  Nach einer andern Ausführungsform kann das  3-(2'-Fluorbenzoyl)-indol wie folgt hergestellt werden:  Eine     Lösung    von 15,9g     Indol,    44,8     e,        2-Fluor-          N,N-dimethyl-benzamid    und 15 ml     Phosphoroxichlorid     wird erhitzt und kräftig gerührt. Nach dem Erwärmen  auf 88  C     setzt    eine     kräftige        exotherme    Reaktion ein;      und nun erfolgt Kühlung mit einem Eisbad. Die Tem  peratur steigert sich auf 150  und fällt dann allmählich  auf unterhalb 60  ab. Die Mischung wird während 3  Stunden auf 80  erhitzt.

   Die resultierende braune  Lösung wird mit Eis gekühlt, sorgfältig durch Hinzufü  gen von 3 n Natriumhydroxid auf ein pH 9 eingestellt  (wobei durch Hinzufügen von zerstossenem Eis die  Temperatur gemildert wird) und mit Dichlormethan  extrahiert. Die Dichlormethanlösung wird mit 0,1 n  Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, über  Natriumsulfat getrocknet und über 100 g synthetischem  Magnesiumsilicagel filtriert. Durch Entfernung des  Lösungsmittels erhält man ein bernsteingelbes<B>öl,</B> wel  ches mit Äther behandelt wird und beim Kühlen  schwachgelbliche Prismen bestehend aus     3-(2'-Fluor-          benzoyl)-indol    ergibt. Nach dem Umkristallisieren aus  Äthanol erhält man     weisse    Prismen vom Schmelzpunkt  195-198 .  



  B. Eine Mischung von 14 g     3-(2'-Fluorbenzoyl)-          indol,    5 g Kupferchlorid, 300 ml konzentriertem  Ammoniak und 300 ml Äthanol werden in einem Auto  klaven während 12 Stunden auf 120  erhitzt. Das  Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und  über Nacht mit Chloroform extrahiert. Durch Ver  dampfen des Lösungsmittels und Hydrolyse des Rück  standes mit verdünnter Salzsäure erhält man     3-          (2'-Amino-benzoyl)-indol.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-(3'-Indolyl)-2,3- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin der Formel: EMI0003.0009 dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(2'-Amino-benz- oyl)-indol mit Äthylenimin umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ein Säuresalz umwandelt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid erfolgt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels erfolgt. 4.

   Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Tetrahydro- furan, Benzol, Dioxan oder Diäthyläther verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen unge fähr 20-100 erfolgt.