DE2409308B2 - 5,6-dihydro- eckige klammer auf 4 h eckige klammer zu -(s)-triazolo- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu -1,5-benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

5,6-dihydro- eckige klammer auf 4 h eckige klammer zu -(s)-triazolo- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu -1,5-benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2409308B2 DE19742409308 DE2409308A DE2409308B2 DE 2409308 B2 DE2409308 B2 DE 2409308B2 DE 19742409308 DE19742409308 DE 19742409308 DE 2409308 A DE2409308 A DE 2409308A DE 2409308 B2 DE2409308 B2 DE 2409308B2
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Description

)der 9-Stelsung oder einen niederen Alkoxyrest in j-Stellung, Ri einen gegebenenfalls in p-Stellung durch »in Halogenatom oder einen niederen Alkylrest oder in " 0(jer o-Stellung durch einen niederen Alkoxyrest substituierten Phenylrest oder einen Naphthyl-, Furyl-'2)- oder Thienyl:(2)-rest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit analgetischer und/oder antiinflammatorischer Wirksamkeit, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.
Vorzugsweise bedeuten die niederen Alkylreste und niederen Alkoxyreste den Methylrest und den Methoxyrest und die Halogenatome das Chloratom. In den aktivsten Verbindungen ist im allgemeinen R2 ein niederer Alkylrest, vorzugsweise ein Methylrest. Gegebenenfalls bekommt man durch Ersatz des Methylrestes durch ein Wasserstoffatom noch aktivere aber auch giftigere Verbindungen als die Methylanalogen.
Die oben bezeichnete Indikation ist überraschend, und die analgetische Aktivität ist eng an die Struktur der Formel 1 gebunden. Ersatz des Benzolrestes in
Tabelle
1-Stellung durch Methyl, 4-Pyridyl oder Biphenyl zerstört die analgetische Aktivität völlig oder zum größten Teil, Auch wenn R1 kein aromatischer Rest ist, sondern beispielsweise der Cyclohexyl- oder Isopropylrest, oder wenn die Substituenten am Phenylkern sich in einer anderen Stellung als oben angegeben befinden, sind die Verbindungen als Analgetika oder Entzündungsverhinderer unwirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ohne ι ο jeglichen sedativen Effekt auf das Zentralnervensystem. Die analgetische Aktivität wurde nach dem Essigsäuretest (nach K ο s t e r, Federation Proc. 1959,18 S. 412) im Vergleich mit Acetylsalicylsäure und die entzündungshemmende Aktivität nach dem Carragenintest (nach Winter und Mitarbeiter, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, Hl, S. 544 bis 547) im Vergleich mit Phenylbutazon beim Meerschweinchen p. o. bestimmt. Die lethale Dosis wurde bei der Maas mit peroraler Verabreichung bestimmt.
Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle:
Beispiel
DL50
(mg/kg)
Essigsäuretest
DA50
(mg/kg)
CaiTagen ntest
DA30
(mg/kg)
Acetylsalicylsäure
Phenylbutazon
! 9-Cl
9-Cl
9-Cl
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Phenyl CH3
p-Cl-Phenyl CH3
o-CH3O-Phenyl CH3
9-Cl NaphthyH2) CH3
9-Cl Thienyl-(2) CH3
9-Cl Furyl-(2) CH3
8-Cl Phenyl CH3
H Phenyl CH3
H o-CH3O-Phenyl CH3
H Phenyl H
9-CH3O Phenyl CH3
8-Cl p-CH3O-Phenyl CH3
H p-CH3O-Phenyl CH3
8-Cl ' ρ-CL-Phenyl CH3
8-Cl p-CH3-Phenyl CH3
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man a) ein 2-Nitroanilin der allgemeinen Formel 1200
600
2400
3200
3200
3200
2800
2400
73200
1200
1000
2320
650
3200
73200
130
unwirksam
37
40
24
67
93
60
8,75
14
8,3
5,8
2,8
49
66
185 50
62
62
85
62,5
79
90
90
NH2 Dioxan, und in Gegenwart einer Base, wie Trimethylbenzylammoniumhydroxid oder Cholin, umsetzt, anschließend
b) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
(ID
NO2 ,
i 6ο
mit einem Acrylnitril der allgemeinen Formel
NH-CH2-CH-CN
NO2
(IV)
CH2=C-CN (III)
in einem cyclischen Äther, wie Tetrafuran oder in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure oder Essigsäure, hydrolysiert,
c) die erhaltene Carbonsäure der aligemeinen Formel NH-CHj—CH-C—OK
R2 O
(V)
NO,
hydriert.zJB. mit Raney-NickelinTetrahydrofuran ι ο oder mit Palladiumkohle in Methanol oder Äthanol,
d) die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel
NH-CH2
CH
(VI)
NH, HO
NH
(VIII)
I1S
in Gegenwart von Polyphosphorsäure dehydratisiert,
e) das erhaltene Benzodiazepinderivat der allge- 2-meinen Formel
(VII)
in Gegenwart von Pyridin mit Phosphorpentasulfid behandelt und
f) die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel
40
45
55
mit einem Arylhydrazid der allgemeinen Formel R1-C-NH-NH2 (IX)
O
umsetzt.
Beispiel 1
9-Chlor-5,6-dihydro-[4H]-4-methyl-1 -phenyl-(s)-triazolo[4,3-a]l,5-benzodiazepin
a) Man löst 86,3 g 4-Chlor-2-nitroanilin in 270 ml Tetrahydrofuran und versetzt mit 67 g Methacrylnitril und 16 ml einer 40%igen Methanol-Lösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid. Nach 6 Stunden Rückflußerhitzen und anschließendem Abdampfen des Lösemittels wird der feste Rückstand mit Wasser gewaschen, man gewinnt 109,2 g rohes 4'-Chlor-2'-niiro-N-{2-rnethy!-2-cyanäthy!)-ani!in als braunen Feststoff, F. 76 bis 78°C. Nach Umkristallisation aus 1100 ml Äthanol mit einer Ausbeute von 79,8 g = 66,6% (theoretische Ausbeute 120 g) erhält man ein Produkt vom F. ltObis 111°C.
b) Man stellt eine Lösung von 60 ml konzentrierter Schwefelsäure in 60 ml Wasser und 60 ml Essigsäure her und versetzt mit 80 g des 4'-Chlor-2'-nitro-N-(2-methylcyanäthyl)-anilin. Nach 45 Minuten Rückflußerhitzen wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Nach Absaugen des gebildeten Feststoffes wird dieser in einer 10%igen Natriumcarbcnatlösung aufgelöst. Nach Filtration und Waschen mit Äthylacetat wird die Lösung mit Salzsäure angesäuert. Es scheiden sich 67,4 g 3-(4'-Chlor-2'-nitroanilino)-2-methylpr opionsäure als gelber Feststoff ab; Ausbeute: 78,2%; F. 162 bis 164°C; nach Umkristallisation (2 g in 30 ml Äthanol) F. 163 bis 164° C.
c) In einem 1-Liter-Autoklav hydriert man 48 g der 3-(4'-Chlor-2'-nitroanilino)-2-methylpropionsäure in 480 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 10 g Raneynickel (Druck des kalten Wasserstoffes 135 kg, Druckgefälle.· berechnet 24,5 kg, gefunden 30 kg, Temperatur 70 bis 900C, Dauer 2,5 Stunden).
Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 44 g 3-(2'-Amino-4'-chIoranilino)-2-methylpropionsäure als rötlichbraunen Feststoff, den man in einem Gemisch aus 10 Teilen Äthanol und 7 Teilen Wasser in Gegenwart von Entfärbungskohle umkristallisiert; Ausbeute 33,3 g = 78% (theoretische Ausbeute 42,6 g); F. 99 bis 1010C; nach zwei Umkristallisationen aus einem Alkohol-Wassergemisch F. 117 bis 118° C (rosa Produkt).
d) 45 Minuten erhitzt man unter Rückfluß 11,5 g der 3-(2'- Amino-4'-chloranilino)-2-methylpropionsäure, 140 ml Benzol, 10 ml 85%ige Orthophosphorsäure und 15,5 g Phosphorsäureanhydrid. Die Benzolschicht gießt man ab, der ölige Rückstand wird in Wasser unter Kühlung von außen aufgelöst. Man neutralisiert mit einer verdünnten Natronlauge. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. In einer Ausbeute von 9,1 g = 86,6% (theoretische Ausbeute 10,5) erhält man 8-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]l,5-benzodiazepin-2-on als ein beigefarbenes Produkt vom F. 189 bis 1910C. Nach Umkristallisation aus 240 ml Äthylacetat schmilzt der weiße Stoff bei 195 bis 196° C.
e) Man löst 10,5 g 8-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]l,5-benzodiazepin-2-on in 50 ml Pyridin und versetzt mit 4,1 g Phosphorpentasulfid (extherme Reaktion: T steigt von 28° auf 40°C). Nach 40 Minuten Rückflußerhitzen und spektroskopischer Feststellung der Abwesenheit von CO wird die Mischung in Eiswasser gegossen. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Mit einer Ausbeute von 9,5 g = 84% (theoretische Ausbeute = 11,3 g) erhält man 8-Chlor-3-
methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[l H]1,5-benzodiazepin-2-thion als gelbes Produkt; F. 186 bis 189° C. Nach Umkristallisation aus 230 ml Äthanol isoliert man gelbe Nadeln; F. 196 bis 197°C.
f) Unter Stickstoff erhitzt man bis zum Aufhören der Schwefelwasserstoffentwicklung und Entfernen des gebildeten Wassers 7,6 g des 8-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]l,5-benzodiazepin-2-thion und 5,5 g Benzoylhydrazid 10 Minuten auf 1400C und 15 Minuten auf 2000C. Die geschmolzene Masse wird bei etwa 95°C mit Wasser und dann mit Hexan gewaschen. Dei abgesaugte feste Stoff wird mit verdünnter Natronlauge, mit Wasser und mit Äther gewaschen. Man erhäli 10 g 9-Chlor-5,6-dihydro[4H]-4-methyl-1 -phenyl-(s) triazolo[4,3-a]l,5-benzodiazepin als rötlichen Feststoff F. 175 bis 190°C. Nach Umkristallisation aus 100 m Isopropanol mit Entfärbungskohle erhält man weiß«
Kristalle vom F. 227 bis 228°C in einer Ausbeute von 5,8 g = 56% (theoretische Ausbeute = 10,3 g). Nach Umkristallisation aus Äthylacetat ist der F. 228 bis 2300C. Es ist auch möglich, diese Verbindung in 100 ml siedendem n-Butanol unter Stickstoff während etwa 15 Stunden herzustellen. Eine andere Abwandlung besteht in der Umsetzung in Trimethylbenzol und Rückflußerhitzen des Gemisches unter gleichzeitigem Abdestillieren des Azeotrops Trimethylbenzol-Wasser. Die Destillationsgeschwindigkeit wird derart geregelt, daß der Vorgang 45 Minuten bis 1 Stunde dauert. Es ist vorteilhaft, die Synthese unter Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 2500C unter Stickstoff während 45 Minuten in einem Bad aus einer Mischung von Diphenylether und Diphenyl durchzuführen. Die Ausbeuten sind praktisch identisch wie bei dem obigen Verfahren.
Beispiel 2
9-Chlor-5,6-dihydro-[4H]-4-methyl-1 -(p-chlorphenyl)-(s)-triazolo[413-a]l,5-benzodiazepin
Wie in Beispiel 1, jedoch unter Benutzung von 6,8 g 4-Chlorbenzoylhydrazid, erhält man nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Alkohol mit einer Ausbeute von 7,4 g = 64% (theoretische Ausbeute = 11,5 g) ein weißes Produkt; F. 211 bis 213°C. Nach einer zweiten Umkristallisation aus Isopropanol ist der F. 213 bis214°C.
Beispiel 3
9-Chlor-5,6-dihydro-[4H]-4-methyl-1-(o-methoxyphenyl)-(s)-triazolo[4,3-a]l,5-benzodiazepin
Beispiel 5
9-Chlor-5,6-dihydro-[4H]-4-methyl-l-[thienyl-(2r)]-(s)-triazolo[4,3-a]l,5-benzodiazepin
Entsprechend Beispiel 4, jedoch ausgehend von 7,6 g 8-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[l H]1,5-benzodiazepin-2-thion und 5,7 g N1-[Thenoyl-(2')]-hydrazid erhält man 7,7 g Produkt vom F. 197 bis 199°C. Nach Umkristallisieren aus 200 ml Äthylacetat mit Entfärbungskohle isoliert man 5,3 g weiße Kristalle vom F. 201 bis 2020C; Ausbeute an reinem Produkt 5,3 g = 50,4% (theoretische Ausbeute 10,5 g), hygroskopisch.
15
3°
35
Entsprechend Beispiel 1 verwendet man 11,3g 8-Chlor-3-methyl-23,4,5-tetrahydro[l H]1,5-benzodiazepin-2-thion und 10 g 2-Methoxybenzoylhydrazid. Das rohe Reaktionsprodukt behandelt man wie im Beispiel 1, abgesehen von dem Waschen mit Hexan, das durch Waschen mit Benzol ersetzt wird. (Das Ausgangshydrazid ist im Benzol gut löslich.) Mit einer Ausbeute von 13,4 g = 78,8% (theoretische Ausbeute = 17 g) erhält man ein beigefarbenes Produkt; F. 222 bis 224°C. Nach Umkristallisation aus 230 ml Isopropanol isoliert man weiße Kristalle; F. 226 bis 2270C.
Beispiel 4 jo
9-Chlor-5,6-dihydro-[4H]-4-miethyl-1 -[naphthyl-(2')> (s)-triazolo[4,3-a]l,5-benzodiazepin
Man löst 11,3g 8-Chlor-3'methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]l,5-benzodiazepin-2-thion in 100 ml Trimethylbenzol und versetzt mit 11,3 g Naphthoyl-(2)-hydrazid. Die Lösung erhitzt man unter Rückfluß, wobei gleichzeitig das Azeotrop Trimethylbenzol-Wasser und dann Trimethylbenzol allein abdestillieren. Die Gesamtdauer beträgt 45 Minuten. Während der Erwärmung stellt man (>o eine starke Schwefelwasserstoffentwicklung fest. Der feste Rückstand wird in Wasser dispergiert, anschließend mit Natronlauge und dann mit Äther gewaschen; Ausbeute: 13,2 g - 73,3% (theoretische Ausbeute 18 g) eines beigefarbenen Produktes vom F. 200 bis 202°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol mit Entfärbungskohle schmilzt das weiße Produkt bei 205 bis 2060C und ist hygroskopisch.
Beispiel 6
9-Chlor-5,6-dihydro-[4H]-l-[furyl-(2')]-4-methyl-(s)-triazolo[4,3-a]l,5-benzodiazepin
Entsprechend Beispiel 5 erhält man aus 5,1 g Furoyl-2-hydrazid mit einer Ausbeute von 6,3 g = 63% (theoretische Ausbeute = 10 g) ein Produkt vom F. 192 bis 194°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol oder Äthylacetat mit Entfärbungskohle isoliert man weiße Kristalle vom F. 197 bis 198° C.
Beispiel 7
8-Chlor-5,6-dihydro-[4H]-4-methyl-1 -phenyl-(s)-triazolo[4,3-a]l,5-benzodiazepin
a) 48,8 g 5-Chlor-2-nitroanilin werden in 95 ml Tetrahydrofuran und 35 g Methacrylnitril aufgelöst. Die Lösung erwärmt man auf 300C und versetzt tropfenweise mit 9,9 ml einer 40%igen Lösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid in Methanol. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und dampft dann das Tetrahydrofuran ab. Der pastenartige Rückstand wird in der Wärme in 80 ml Äthanol aufgelöst. Nach 10 Minuten Rückflußerhitzen kühlt man über Nacht im Kühlschrank, saugt ab, spült mit Isopropanol und dann mit Hexan. Nach dem Trocknen hat man 5'-Chlor-2'-nitro-N-(2-methyl-2-cyanäthyl)-anilin in einer Ausbeute 39,9 g = 58,2% als gelben festen Stoff; F. 110 bis 111°C; Theoretische Ausbeute = 67,5 g. Nach Umkristallisation aus Äthanol ist der Schmelzpunkt unverändert.
b) Man bereitet eine Mischung von 100 ml Wasser, 100 ml Schwefelsäure, 100 ml kristallisierbare Essigsäure, in die man 66,4 g des 5'-Chlor-2'-nitro-N-(2-methyl-2-cyanäthyl)-anilins einführt. Man erhitzt unter Rückfluß (um 1250C) ungefähr 2 Stunden, bis ein fester Stoff ausfällt. Man kühlt ab und gießt in Eiswasser, darauf wird abgesaugt. Die mit Wasser gewaschene Substanz wird in einer Natriumcarbonatlösung aufgelöst. Gegebenenfalls beseitigt man durch Filtration Unlösliches und säuert dann mit konzentrierter Salzsäure an. Es fällt ein fester Stoff aus. Man extrahiert ihn mit Äthylacetat, wäscht die organische Schicht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und man erhält mit einer Ausbeute von 63,3 g = 88,6% (theoretische Ausbeute = 71,5 g) 3-(5'-Chlor-2'-nitroanilino)-2-methylpropionsäure als eine orangefarbene Substanz; F. 159 bis 16O0C. Nach Umkristallisation aus Äthanol ist der Schmelzpunkt unverändert.
c) In einem 1-Liter-Autoklav hydriert man 53,4 g der 3-(5'-Chlor-2'-nitroanilino)-2-metnylpropionsäure, gelöst in 500 ml Tetrahydrofuran, in Gegenwart von 17 g Raneynickel (Wasserstoffdruck in der Kälte = 120 kg, Temperatur 6O0C, Dauer 1 Stunde, Druckabfall berechnet 32 kg, gefunden 45 kg).
7DS 538/320
Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äther dispergiert, abgesaugt, getrocknet und liefert in einer Ausbeute von 38,9 g = 83% (theoretische Ausbeute = 47 g) 3-(2'-Amino-5'-chloranilino)-2-methylpropionsäure als eine beigerosafarbene Substanz; F. 164 bis 165°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol ist der Schmelzpunkt unverändert.
d) Man stellt eine Mischung von 280 ml trockenem Benzol, 31 g Phosphorsäureanhydrid und 20 ml 85%iger Orthophosphorsäure her und versetzt mit 22,8 g der
3-(2'-Amino-5'-chloranilino)-2-methylpropionsäure.
Man erhitzt xh Stunde unter Rückfluß und entfernt das Benzol nach Abkühlen von der Mischung durch Dekantieren. Der Rest wird in Wasser aufgenommen, mit 30%iger Natronlauge bis auf den pH-Wert 7,8 alkalisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, reichlich mit Wasser und dann mit Hexan gewaschen und getrocknet. Man erhält mit einer Ausbeute von 19,8 g = 94,3% (theoretische Ausbeute = 21 g) 7-Chlor-3-mei;hyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]1,5-benzodiazepin-2-on als eine graue Substanz; F. 163 bis 165° C. Nach Umkristallisation aus Äthanol ist der F. 165 bis 167°C.
e) Man löst 41 g des 7-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]l,5-benzodiazepin-2-on in 194 ml Pyridin und versetzt in kleinen Teilmengen mit 16,2 g Phosphorpentasulfid. Man hält 40 Minuten unter Rückfluß, dann gießt man nach Abkühlung in ungefähr 1 Liter eines Wasser-Eisgemisches. Die auskristallisierte Substanz saugt man ab, wäscht reichlich mit Wasser und dann mit Hexan. Nach Trocknung erhält man mit einer Ausbeute von 32,7 g = 74,4% (theoretische Ausbeute = 44 g)
6-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]l,5-ben2odiazepin-2-thion als eine gelbliche Substanz; F. 160 bis 162°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol ist der Schmelzpunkt unverändert.
f) Bei HO0C löst man 7,6 g 7-Chlor-2-,3,4,5-tetrahydro-[lH]l,5-benzodiazepin-2-thion und 5,5 g Benzoylhydrazid in 120 ml Trimethylbenzol. Das Lösungsmittel und das gebildete Wasser destilliert man in 3A Stunden ab. Durch Verdampfen unter Vakuum vertreibt man die letzten Spuren. Der Rest wird in Äther dispergiert, abgesaugt, mit einer verdünnten Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen. Man spült mit Hexan und dann mit Äther und trocknet. Man erhält 8,3 g 8-Chlor-5,6-di-
hydro-[4H]-4-methyl-l-phenyl-(s)-triazolo-[4,3-a]l,5-benzodiazepin als eine beigefarbene Substanz; F. 213 bis 2I6°C; Ausbeute 8,3 g = 80% (theoretische Ausbeute = 10,3 g). Nach Umkristallisation aus Äthylacetat in Gegenwart von Entfärbungskohle ist der F. 220 bis 225° C.
Beispiel 8
5,6-Dihydro-[4H]-4-methyl-l-phenyl-(s)-triazolo-[4,3-a]l,5-benzodiazepin
a) 2 Stunden erhitzt man unter Rückfluß 69 g o-Nitroanilin, gelöst m 270 ml Tetrahydrofuran mit 67 g Methacrylnitril und 16 ml einer 40%igen Methanollösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid. Nach Abdampfen des Flüchtigen im Vakuum, Waschen des Restes mit Wasser und abschließender Extraktion mit Äthylacetat erhält man nach Abdampfen des Lösungsmittels in einer Ausbeute von 51,3 g = 50% (theoretische Ausbeute = 102,6 g) 2-Nitro-(2'-methyl-2'-cyanäthyl)-anilin als eine gelbe Substanz; F. 44 bis 47°C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol und dann aus Äthanol hat die gelbe Substanz den F. 75 bis 76°C.
b) 45 Minuten erhitzt man unter Rückfluß 41,2 g des 2-Nitro-(2'-methyl-2'-cyanäthyl)-anilins, 36 ml Wasser, 36 ml Schwefelsäure und 36 ml Essigsäure. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen. Nach Absaugen, Waschen und anschließender Auflösung in einer Natriumcarbonatlösung wird die alkalische Lösung in Äthylacetat gewaschen und dann mit Salzsäure angesäuert. Man wäscht den gebildeten Niederschlag und erhält mit einer Ausbeute von 31,6 g = 70,5% ίο (theoretische Ausbeute = 44,8 g) 3-(2'-Nitroanilino)-2-methylpropionsäure als eine gelbe Substanz; F. 132 bis 133°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol ist der Schmelzpunkt unverändert.
c) In einem Autoklav von 500 ml Fassungsvermögen hydriert man 30 g der 3-(2'-Nitroanilino)-2-methylpropionüäure, gelöst in 320 ml Methanol, in Gegenwart von 3 g 10%igem Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck in der Kälte von 105 kg/cm2. Die Temperatur beträgt 25 bis 350C (exotherm). Die Dauer beträgt 5 Minuten (Druckabfall, berechnet 53 kg, gefunden 43 kg). Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrates zur Trockene isoliert man 22 g 3-(2'-Aminoanilino)-2-methyl-propionsäure als rosa Substanz; F. 130 bis 132°C. Ausbeute 84,6% (theoretische Ausbeute =
26 g). Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser zu gleichen Teilen ist der F. 134 bis 1350C.
d.) Man erhitzt 45 Minuten unter Rückfluß 38,9 g der 3-(2'-Aminoanilino)-2-methylpropionsäure mit 560 ml Benzol, 40 ml 85%iger Orthophosphorsäure und 62 g Phosphorsäureanhydrid. Die Behandlung liefert 29,8 g
3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]l,5-benzodiazepin-2-on als beigefarbene Substanz; F. 196 bis 197°C, Ausbeute 84,6% (theoretische Ausbeute 35,2 g). Nach
Umkristallisation aus Äthanol ist der F. 201 bis 202°C, weiße Substanz.
e) Man löst bei 9O0C 23 g 3-MethyI-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]l,5-benzodiazepin-2-on in 150 ml Pyridin und versetzt mit 10,6 g Phosphorpentasulfid. Die Mischung
erhitzt man 40 Minuten unter Rückfluß. Man bekommt 18,2 g 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[l H]1,5-benzodiazepin-2-thion als gelbe Substanz; F. 193 bis 1950C: Ausbeute 72,7% (theoretische Ausbeute 24,9 g). Nach Umkristallisation aus Äthanol ist der F. 194 bis 195°C.
0 Man erhitzt unter Rückfluß bei gleichzeitigem Abdestillieren von Lösungsmittel und gebildetem Reaktionswasser 6,4 g des 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]l,5-benzodiazepin-2-thions, 5,5 g Benzoylhydrazid und 100 ml Trimethylbenzol. Der Rückstand wird mit
Äther, mit Natronlauge und mit Wasser gewaschen und
dann getrocknet. Mit einer Ausbeute von 6,8 g = 73,9%
(theoretische Ausbeute 9,2 g) erhält man 5,6-Dihydro-
[4H]-4-methyl-l-phenyl-(s)-triazolo[4,3-a]l,5-benzodi-
azepin als eine beigefarbene Substanz; F. 229 bis 2310C (Erweichung bei 2260C). Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol und Wasser mit Entfärbungskohle ist der F. 239 bis 240°C, weiße Substanz.
Beispiel 9
5,6-Dihydro-[4H]-4-mcthyl-l-(o-rnethoxyphenyl)-(s)-triazolo[4,3-a]l,5-benzodiazepin
Nach den Bedingungen des Beispiels 8 f) erhält man aus 6,4g 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro[lH]l,5-benzodi- <\s azepin-2-thion ein Produkt, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol 4,4 g praktisch weiße Kristalle vom F. 223 bis 2250C liefert; Ausbeute 4,4 g = 43,4% (theoretische Ausbeute 10,15 g). Nach neuer Umkristallisation
aus Äthanol erhält man eine weiße Substanz vom F. 228 bis 230° C.
Beispiel 10
5,6-Dihydro-[4H]-l-phenyl-(s)-triazolo[4,3-a]l,5-benzodiazepin
Nach Beispiel 9 geht man aus von 5,9 g 2,3,4-Tetrahydro-[lH]l,5-benzodiazepin-2-thion. Der erhaltene unter Wasser dispergierte und dann mit Hexan gespülte Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Äthylacetat 4 g weiße Substanz; F. 175 bis 177°C; Ausbeute 4 g =46% (theoretische Ausbeute = 8,74 g). Nach Umkristallisation aus Äthylacetat ist der F. 183 bis 185° C, weiße Substanz.
Beispiel 11
5,6-Dihydro-[4H]-9-methoxy-4-methyl-l-phenyl-{s)-triazolo[4,3-a]l,5-benzodiazepin
Gemäß Beispiel 10 behandelt man 7,4 g 8-Methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]-benzodiazepin-2-thion mit 5,5 g Benzoylhydrazid in 100 ml Trimethylbenzol. Die Behandlung liefert 8,3 g beigefarbene Substanz; F. 213 bis 216° C, die man aus 80 cm3 Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute: 4,9g = 48% (theoretische Ausbeute = 10,2 g); F. 224 bis 2260C. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man ein praktisch weißes Produkt; F. 230 bis 231°C.
Beispiel 12
8-Chlor-5,6-dihydro-[4H]-1 -(p-methoxyphenyl)-4-methyl-(s)-triazolo[4,3-a]l,5-benzodiazepin
a) Unter schwachem Erwärmen löst man 84 g 2-Nitro-p-anisidin in 370 ml Tetrahydrofuran und versetzt mit 67 g Methacrylnitril und 16 cm3 einer 40%igen Methanollösung von Trimethylbenzylammoniumhydroxid. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und kühlt ab, worauf das 2-Nitro-4-methoxy-(2'-methyl-2'-cyanäthyl)-anilin kristallisiert. Die Mischung läßt man über Nacht im Kühlschrank stehen; Ausbeute 62,9 g = 53,4% (theoretische Ausbeute = 117,6 g), rote Substanz; F. 114 bis 115°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol mit Entfärbungskohle ist der F. 116 bis 117° C, Farbe orange.
b) Man erhitzt 25 Minuten unter Rückfluß 40 g des 2-Nitro-4-methoxy-(2'-met.hyl-2'-cyanäthyl)-anilins,
36 ml Wasser, 36 ml Essigsäure und 36 ml Schwefelsäure. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen. Man macht mit einer Natriumcarbonatlösung alkalisch. Durch Filtration entfernt man 4,5 g Substanz. Die Lösung wird zunächst mit Äthylacetat gewaschen und dann angesäuert. Die übrigen Kristalle von 3-(2'-Nitro-4'-methoxy-anilino)-2-methylpropionsäure werden abgesaugt; Ausbeute 23,8 g = 47,7% (theoretische Ausbeute 50,8 g), tiefrote Substanz; F. 119 bis 12PC. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat mit Entfärbungskohle hat die tiefrote Substanz den F. 124 bis 1260C.
c) In einem Autoklav von 500 ml Fassungsvermögen hydriert man 32,6 der 3-(2'-Nitro-4'-methoxyanilino)-2-methylpropionsäure, gelöst in 330 ml Tetrahydrofuran, in Gegenwart von 20 g Raneynickel (Wasscrsloffdruck in der Kälte 150 kg/cm2, Temperatur 70 bis 90°C, Dauer "* Stunden, Druckabfall: berechnet = 68 kg, gefunden = 30 kg).
Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3-(2'-Amino-4'-methoxyanilino)-2-methyl-propionsäure als eine amorphe braune Substanz, die man so, wie sie ist, verwendet.
d) Man erhitzt 45 Minuten unter Rückfluß die rohe 3-(2'-Amino-4'-methoxyanilino)-2-methylpropionsäure, 296 ml Benzol, 21 ml Phosphorsäure und 33 g Phosphorpentoxyd. Die Behandlung liefert 20,6 g 3-Methyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]l,5-benzodiazepin-2-on als beigefarbene Substanz; F. 141 bis 143°C; Ausbeute 50% (theoretische Ausbeute = 41,24 g). Nach Umkristallisation aus Äthanol in Gegenwart von Entfärbungskohle ist die Substanz klar beigefarben; F. 142 bis 143°C.
e) Man erhitzt 40 Minuten lang 10,3 g des 8-Methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[l H]1,5-benzodiazepin-2-ons, gelöst in 50 ml Pyridin, mit 4,1 g Phosphorpentasulf'id. Die erhaltene auf Eis gegossene Mischung liefert 8,9 g 8-Methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]l,5-benzodiazepin-2-thion als gelbe Substanz; F. 133 bis 136°C (unter Erweichung bei 125°C). Nach drei Umkristalüsationen aus Isopropanol und Äthanol in Gegenwart von Entfärbungskohle ist der F. 114 bis 1450C.
f) Man erhitzt unter Rückfluß und gleichzeitigem Abdestillieren des gebildeten Reaktionswassers 11,3g
()-Chlor-3-methyI-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]l,5-benzodiazepin-2-thion mit 10 g4-Methoxybenzoylhydra Jd. Die Behandlungsdauer beträgt 90 Minuten, während der sich eine starke Schwefelwasserstoffentwicklung einstellt. Den Rückstand verrührt man in Äther und saugt ab, wäscht mit verdünnter Lauge und dann mehrmals mit warmem Wasser und spült mit Hexan. Man erhält 10 g 8-Chlor-5,6-dihydro-[4H]-1 -(p-methoxyphenyl)-4-rnethyl-(s)-triazolo-[4,3-a]l,5-benzodiazepin; F. 199 bis 20PC (Erweichung bei 1600C); Ausbeute 58,8% (theoretische Ausbeute 17 g). Nach Umkristallisation aus Isopropanol ist der Schmelzpunkt 230 bis 2040C.
Beispiel 13
5,6-Dihydro-[4H]-l-(p-methoxyphenyl)-4-methyl-(.s)-triazolo[4,3-a]l,5-benzodiazepin
Entsprechend Beispiel 12 f) geht man von 6,4 g 3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[lH]l,5-benzodiazepin-2-thion und 6,7 g 4-Methoxybenzoylhydrazid aus. Der mit siedendem Wasser behandelte Rückstand liefert 6 g beigefarbene Substanz; F. 209 bis 21PC (Erweichung bei 19O0C). Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 3,8 g beigefarbene Substanz; F. 231 bis 233°C; Ausbeute 37% (theoretische Ausbeute 10,2 g). Nach nochmaliger Umkristallisation aus Isopropanol ist der F. 232 bis 234° C.
Beispiel 14
8-Chlor-1-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-[4H]-4-methyl-(s)-triazolo[4,3-a]l,5-benzodiazepin
Entsprechend Beispiel 12f) erhält man aus 7,6 g 7-Chlor-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-[1H]l,5-benzodiazepin-2-thion und 6,8 g p-Chlorbenzoylhydrazid, 8 g Substanz; F. 236 bis 2380C; Ausbeute 69,5% (theoretische Ausbeute 11,5 g). Nach Umkristallisation aus Äthylalkohol in Gegenwart von Entfärbungskohle erhält man eine weiße Substanz; F. 240 bis 242°C.
13 ° 14
Beispiel 15 azepin-2-thion und 6 g p-Toluylhydrazid 8,3 g Substanz;
8-Chlor-5,6-dihydro-[4H]-4-methyl-l-(p-tolyl)- *■ ^9 bis ™°<~> A"f?e"te 7«% (theoretische
lor5,6dihydro[4H]4methyll(ptolyl) ^ _ f? .
(s)-triazolo[4,3-a]l,5-benzodiazepin ^UubfUte^= 1^ g)' N«h "mkristallisation aus Athylal-
kohol in Gegenwart von Entfarbungskohle ist der F. 244 Entsprechend Beispiel 12f) erhält man aus 7,6 g bis 246° C.
Z-Chlor-a-methyl^A+.S-tetrahydro-fiHjl.S-benzodi-

Claims (2)

Pa'entansprüche:
1. 5,6-Dihydro-[4H]-(s)-triazolo[4,3-a]l ,5-benzodiazepine der allgemeinen Formel
R, .Νχ
(D
worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom in 8- oder 9-Stellung oder einen niederen Alkoxyrest in 9-Stellung, Ri einen gegebenenfalls in p-Stellung durch ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest oder in p- oder o-Stellung durch einen niederen Alkoxyrest substituierten Phenylrest oder einen Naphthyl-, Furyl-(2)- oder Thienyl-(2)-rest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
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