CH487841A - Verfahren zur Herstellung einer neuen, substituierten Phenylessigsäure - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung einer neuen, substituierten Phenylessigsäure
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer neuen, substituierten   Phenylessig-    säure und ihrer Salze. essigsäure der   Formel a   
Die [o-   fl, Hexafluor-3sS-xylidino)-phenyl]-   
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 und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindung der Formel I und ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaf  ten,    insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische),   analgetische    und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index.

   Die antiphlogi  stische    Wirksamkeit der Verbindung der Formet   f iässt    sich tierexperimentell beispielsweise bei oraler   Verab-    reichung am UV-Erythem des Meerschweinchens, am Bolus   alba-C) dem    der Ratte (Pfote) sowie am   Watte-      granulom    der Ratte nachweisen. Die freie Säure und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren   anorga-    nischen und organischen Basen können oral, rektal oder lokal, und wässrige Lösungen von Salzen auch   paren-    teral, insbesondere   intramuskuliir,    sowie intravenös oder subcutan zur Behandlung von rheumatischen,   arthri-    tischen und andern entzündlichen Krankheiten von Warmblütern angewendet werden.

   Ausserdem absorbiert die     [o-(Hexafluor-3, S-xylidino)- phenyl]-essigsaure      UV-Strahlen    von   290-300      mo.    Sie eignet sich daher als   UV-Absorber,    z. B. für kosmetische Zwecke, z. B. in Sonnenschutzcremen, weil sie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbiert, während sie die erwünschten,   braunenden    Strahlen   von über 3) 5 m/ <     durchlässt.



   Die   [o-((Hexafluor-3 5-xylidino)-phenyl]-    essigsäure der Formel I und ihre Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man die  [o-   (a,    a,    ', a', a'-Hexafluor-3    5-xylidino) phenyl]-glyoxylsäure oder ein Salz derselben nach der Methode von Wolff Kishner durch Umsetzung mit Hydrazin oder Semicarbazid und mit einem Alkalihydroxid oder Alkali  metalltalkoholat    bei erhöhter Temperatur reduziert und gewünschtenfalls das zunächst erhaltene Alkalisalz der gewünschten Säure in die freie Säure oder in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.



   Die Reaktionsbedingungen für das vorstehend definierte Verfahren können wie folgt angegeben werden :
Zur Ausführung des   erfindungsgemässen Verfah-    rens setzt man entweder zunächst die substituierte Glyoxylsäure oder deren Salze mit Hydrazin-das auch in Form des Hydrats eingesetzt werden kann-oder mit   Semicarbazid    zum entsprechenden Hydrazon, bzw.



  Semicarbazon, um und zersetzt dieses Zwischenprodukt mit einem Alkalihydroxid oder Alkalimetallalkoholat, oder man bringt alle drei Reaktionskomponenten gleichzeitig zusammen. Die Temperatur für die Haupt  reaktion-Einwirkung    von Alkalihydroxid bzw.   Alkali-      metallalkoholat-liegt    beispielsweise um   100-220'-C,    vorzugsweise um   140-900 C.

   Die gegebenenfalls    vorangehende Bildung des Hydrazons kann bei wesentlich niedrigem Temperaturen, das heisst schon bei Raumtemperatur, oder ebenfalls bei höhern Temperaturen durchgeführt werden. wobei man gegebenenfalls das bei der Verwendung von Hydrazinhydrat eingeführte und das bei der Reaktion freigesetzte Wasser abdestil  liera    Als Reaktionsmittel   dient z.    B. ein höhersiedendes organisches Lösungsmittel, z. B.   Athylenglykol    oder Mono-und Diäther desselben, wie Diäthylenglykol,    Diäthylenglykolmonomethyläther oder Triäthylenglykol,    ferner höhersiedende Alkohole, wie Benzylalkohol,  Octylalkohol oder Nitrilotriäthanol, oder gegebenenfalls auch ein niederes Alkanol, sofern die Reaktion im geschlossenen Gefäss durchgeführt wird.

   Man kann aber auch das   anfanglich als    Reaktionsmedium eingesetzte niedere Alkanol. zum Beispiel   Atlhanol    oder Butanol, zusammen mit überschüssigem Hydrazin und freigesetztem Wasser im Laufe der Reaktion abdestillieren, bis das allmählich erstarrende Reaktionsgemisch Temperaturen zwischen 150 und 200  C erreicht.



   Das als Ausgangsstoff benötigte    1- (a, a. a, u', a', a'-Hexafluor-3, 5-xylyl)-    indol-2, 3-dion ist analog bekannten, substituierten   I-Phenyl-indol-    2, 3-dionen, z. B. ausgehend von einem Alkalisalz der   o-Chlorbenzoesäure    und a   &alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3,    5xylidin, herstellbar. Diese beiden   Reaktionskomponen-    ten werden in Gegenwart von Kupferpulver bei höheren Temperaturen, z. B. in siedendem Pentanol, zur N  (&alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3,5-xylyl)- anthranilsäure    umgesetzt.

   Diese lässt sich zum   N-Phenyl-&alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-    hexafluor-3,5-xylidin decarboxylieren, Dieses substituierte Diphenylamin wird mit   Oxalvlchlorid    zum   N-Phenyl-3',      5'-bis-trifluormethyl-oxaniloylchlorid    umgesetzt, das in Gegenwart von Friedel-Crafts-Konden  sationsmitteln,      wie Alum, iniumchlorid,    unter Ringschluss in das   gewünschte 1-(&alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3,5-xylyl)-    indol-2, 3-dion übergeht.



   Die als Ausgangsstoff benötigte     [o- (a, a, a, a', a', u'-Hexafluor-3, 5-xylidino)- phenyl]-glyoxylsäure    kann beispielsweise durch Hydrolyse des weiter oben genannten    1-(&alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3.   5   xylyl)-indol-2, 3-dion    hergestellt werden.



   Aus den zunächst anfallenden   Alkalisalzen    der     [o-(&alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3,5-xylidino) phenyl]-essigsäure    der Formel   I    wird gewünschtenfalls die Säure in üblicher Weise mittels stärkeren Säuren., z. B. Salzsäure, freigesetzt. Die erhaltene Säure wird gewünschtenfalls wiederum in Salze übergeführt, vorzugsweise in solche mit pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen.

   Als Beispiele solcher Salze seien das Natrium-, Kalium-, Lithium-,   Magnesium-,    Calcium-und Ammoniumsalz, sowie Salze mit   Äthyiamin,    Triäthylamin,   2-Aminoäthanol,    2,   2-Iminodiáthanol,    2-Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol,   Athylendiamin, Benzylamin, p-Aminobenzoesäure-2-    diäthylamino-äthylester, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin oder   2-Piperidino-äthanol    genannt. Salze, die in einem bestimmten Medium, z. B. in Wasser oder in wässrigen niederen Alkanolen, wesentlich schwerer   löstiich    sind als die   Alkalisake,    lassen sich auch direkt aus den letzteren durch doppelte Umsetzung herstellen.



   Die     [o-(&alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3,5-xylidino) phenyl]-essigsäure    der Formel I sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie   Dragées.   



  Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10 bis 250 me der genannten Säure oder eines Salzes derselben mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base.



   In Doseneinheitsformen für die perorale   Anwen-    dung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen. wie Lactose, Saccharose, Sorbit,   Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke. M ais-    stärke oder Amylopektin. ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine. gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium-oder Calciumstearat oder   Polyäthylenglykolen,    zu Tabletten oder zu   Dragee-Kernen. Letztere über-    zieht man beispielsweise mit konzentrierten   Zucker-      lÏsungen, welche    z. B. noch arabischen Gummi.

   Talk k   und/oder    Titandioxid enthalten können. oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen   Tuber-    zügen können Farbstofie   zuclefüt    werden, zum Beispiel zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die   erstern    enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2O5) oder Ascorbinsäure.

   In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen   Polyäthylenglykolen. gelöst    oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer   Suppositorien-Grundmasse    auf der Basis von   natür-    lichen oder synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit   Polo-    äthylenglykolen enthalten.



   Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten zum Beispiel die freie Säure in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern   und/oder      Emul-    giermitteln sowie gegebenenfalls von   Stabilisierungs-    mitteln bereitete Dispersion, oder vorzugsweise die wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren. wasserlöslichen Salzes.



   Als weitere parenterale Applikaiionsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die   peur-    kutane Anwendung in Betracht.



   Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung einer Anzahl typischer   Applikationsformen n ; iher    erläutern : a)   1000    g    [o-(a,, a'. z2', a'-Hexafluor-3, 5-xvlidino) phenyl]-essigsäure    werden mit 550 g   Lactose und 292    g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung   mit einer atkohofischen Lö-    sung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

   Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Taik und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10   Tab ! etten    von je 200 mg Gewicht und   100      me    Wirkstoffgehalt, die   gewünschten-    falls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) 100 g    [o-(&alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;

  '-Hexafluor-3,5-xylidino) phenyl]-essigsÅaure      werden m t    16   g      Maisstärke    und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut   vermischi.    Die Mischung wird mit einer Lösung von   2    g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und   6    g Stearin in etwa   70    ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein   Sieb I ! t    (Ph.   Hetv. V)    granuliert. Das Granulat wird etwa 14 Stunden getrocknet und dann durch   Sieb-tH-IHa    geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g   Tafk und    2   g      Slagnesium-    stearat vermischt   und zu 1000 Dragee-Kernen ge-    presst.

   Diese   werden m :    t einem konzentrierten Sirup von   2    g Lacca.,   7.    5   arabischem    Gummi, 0, 15 g   Farb-    stoff,   2      g      hochdispersem    Siliciumdioxid, 25 g Talk und   53.    35 g Zucker überzogen und getrocknet.

   Die erhaltenen Dragees   je 260    mg und   enthal, en je   
100 mg Wirkstoff. c) 20, 0 g    [o-(&alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3,5-xylidino)-    phenyl]-essigsäure werden in einem Gemisch von 232 ml ln Natronlauge und 500 ml   ausgekochtem,      pyrogenfreiem    Wasser ge  ] Öst und    die   Losung mit    ebensolchem Wasser auf 2000 mi ergänzt. Die Lösung wird filtriert. in 1000   Ampullen zu 2 ml abgetullt und    sterilisiert. Eine.

   Ampulle zu 2 ml enthält 20 mg     [o-(&alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3,5-xylidino) phenyl]-essigsäure    als Wirkstoff in Form des Natriumsalzes. d) 50   g       [o-(&alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3,5-xylidino) phenyl]-essigsäure    und 1950 g fein   geriebene    Suppositoriengrundmasse (zum Beispiel Kakaobutter)   werden gründiich gemischt    und dann geschmolzen.

   Aus der durch Rühren homo   gen gehauenen Schmelze werden 1000 Suppositorien    von 2,0 g gegossen, Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff. e) 60,   0      g    Polyoxyäthylenanhydrosorbit-monostearat,   30.    0 g Anhydrosorbit-monostearat, 150, 0 g Paraffinöl und 120,0 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen. 50,0 g    [o-(&alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3,5-xylidino)-    phenyl]-essigsäure (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 40 C   vorgewiirmtes Wasser einemulgiert.    Die   Emul-    sion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur geriihrt und in Tuben abgefüllt.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I sowie von bisher nicht bekannten Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschrän  ken.    Die Temperaturen sind in   Ce ! siusgraden ange-    geben.



   Beispiel
Eine Lösung aus 28,8 g    1-(&alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3,5-xylyl)-       indol-2,    3-dion, 80 ml In Natronlauge und   100    ml Athanol wird unter 11 Torr bei   50     Badtemperatur zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende, rohe Natriumsalz der    [o-(&alpha;,   a, a, a', a', a'-Hexafluor-3,   5-xylidino)-       phenyl]-glyoxylsäu re    versetzt man mit 50 ml wasserfreiem Benzol und dampft wieder zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 40 ml wasserfreiem Athanol und setzt 32 g Hydrazinhydrat zu. Man erwärmt die Mischung 15 Minuten auf   40     und lässt sie dann   10    Minuten bei Raumtemperatur stehen.

   Hierauf setzt man eine aus 32 g Natrium und 800 ml wasserfreiem Äthanol bereitete   Natriumäthylatlösung    zu. Bei einer Badtemperatur von   100     wird sodann das Lösungsmittel   lang-    sam abdestilliert. Dann erhöht man die Badtemperatur auf   130 unddestilliert    weiter, bis der Kolbeninhalt als kristalline Kruste vorliegt. Den Rückstand löst man in 100 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit 50   mi,    Ather extrahiert. Man trennt die Atherphase ab und säuert die wässrige Lösung bei 5 mit 2n Salzsäure an. Das ausgefallene   Ot    wird mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Wasser   gewaschen. uber Na-    triumsulfat getrocknet und   unter I 1 Torr bei 40'zur    Trockne eingedampft.

   Den Rückstand   krista'iisicrt    man aus   Ather-Petroläther.    Die    [0- (a,    a, a,   &alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3,5-xylindino)-       phenyl]-essigsäure    schmilzt bei 124-129  unter Zersetzung.



   Das als Ausgangsstoff für die der Reduktion vorangehende Hydrolyse benötigte    1-(&alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3,5-xylyl)-    indol-2, 3-dion wird wie folgt hergestellt : a)   N-(&alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3,5-xylyl)-    anthranilsäure
Ein Gemisch aus 710 g   o-Chlorbenzoesäure    und 298 g 85%igem Kaliumhydroxid in 2500 ml   n-Penta-    nol wird unter Rühren auf   160-    (Badtemperatur) erhitzt. Innerhalb 30 Minuten werden etwa 1000 ml n-Pentanol abdestilliert.

   Hierauf setzt man 1560 g a, a, a,   &alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3,5-xylidin    und 17   g    Kupferpulver zu und kocht die Mischung 15 Stunden unter   Rückflu#.    Hierauf kühlt man ab,   gie#t die Mischung    in eine Lösung aus   244      g    Natriumcarbonat in 2000 m] Wasser und destilliert die erhaltene Lösung mit Wasserdampf. Nachdem das überschüssige   &alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexa-    fluor-3,   5-xylidin abdestilliert    ist, setzt man zur wäss   rigen Lösung Aktivkohle zu und filtriert über Hyflo    ab. Das Filtrat wird mit konz. Salzsäure angesäuert.



  Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und in 10 Liter heissem Wasser aufgeschlämmt. Man filtriert ab und kristallisiert das   Nutschgut    aus Athanol.



  Die    N- (a, a,    a,   a',      u',      a'-Hexatluor-3,    5-xylyl) anthranilsäure schmilzt bei   195-197 .    b)   a,      a,      &alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-N-phenyl-3,5-xylidin   
100 g    N- (a, u,    a, a',   ci,      a'-Hexafluor-3, 5-xylyl)-    anthranilsäure werden eine Stunde auf   280-erhitzt.    Die abgekühlte Schmelze wird in 500 ml Ather   gelöst. Die Ather-    lösung wird zweimal mit 200 mi 2n Kaliumbicarbonatlösung und 50 ml Wasser extrahiert.

   Dann trennt man die Atherlösung ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie unter   11    Torr zur Trockne ein. Der Rückstand wird destilliert, wobei das a,   M,    a,    ', u'-Hexafluor-N-phenyl-3, 5-xylidin    als gelbes   bl erhalten wird,    Kp. 89-91  C/0, 001   Tour.   



  Beim Stehen kristallisiert das   vol,    Smp.   82-832.       c)      N-Phenyl-3',    5'-bis-trifluormethyl-oxaniloylchlorid
Zu einer Lösung von 5 g    &alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-N-phenyl-3,5-xylidin    in 40 ml   Schwefelkohlenstoff lä#t    man bei 5  langsam 10 ml Oxalylchlorid zutropfen. Dann wird die Lösung während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend während 3 Stunden unter   Rück-    fluss gekocht. Man   kühit    die Reaktionslösung auf   Raum-    temperatur und dampft sie unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von   40    zur Trockne ein.

   Der Rückstand wird in 40   m ! wasserfreiem Benzo ! gelöst    und die Lösung unter 11 Torr wiederum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus   Ather-Petrolather.    Das N-Phenyl-3',5'-bis-trifluormethyl  oxanilovlchlorid bleibt als O1 zurück.    d)   1-(&alpha;,&alpha;,&alpha;,&alpha;',&alpha;',&alpha;'-Hexafluor-3,5-xylyl)-    indol-2. 3-dion
Eine Mischung aus   39, 5    g   N-Phenyl-3', 5'-bis-tri-      fluormethy-oxaniloylchlorid    und   14,    0   g    pulverisiertem Aiuminiumch] orid in 700 ml Schwefelkohlenstoff wird   unt ;

   r Feuchtigkeitsausschiuss während 15    Stunden bei Raumtemperatur   geruhrt.    Dann   gie#t    man das Reak  tionsgemisch    auf eine Mischung aus 40   g Eis    und 70 ml 2n Salzsäure. Die   SchN efelkohlenstofflösung wird ab-    getrennt und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft.



  Den Rückstand löst man in 600   mi    Chloroform. Die    Chloroforml ösung wird mit Wasser extrahiert, abge-  

Claims (1)

1. trennt, über Natriumsulfat, getrocknet und unter I I Torr eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Das 1-(α,α,α,α',α',α'-Hexafluor-3,5-xylyl)- indol-2, 3-dion schmilzt bei 118-119 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung der [o-(α,α,α,α',α',α'-Hexafluor-3,5-xylidino) phenyl)-essigsaure der Formel 1, EMI4.1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dal3 man dic [o-(α,α,α,α',α',α

   '-Hexafluor-3,5-xylidino) pheny ! J-g] yoxyisäure oder ein Salz derselben durch Umsetzung mit Ha'ra- zin oder Semicarbazid und mit einem Alkahhydroxid oder AlkalimetalAalkoholat bei erhöhter Temperatur reduziert und gewiinschtenfalls das zunächst erhaltene Alkalisalz der gewünschten Säure in die freie Säure oder in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.