CH487882A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Desglucohellebrins - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Desglucohellebrins

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CH487882A
CH487882A CH1237869A CH1237869A CH487882A CH 487882 A CH487882 A CH 487882A CH 1237869 A CH1237869 A CH 1237869A CH 1237869 A CH1237869 A CH 1237869A CH 487882 A CH487882 A CH 487882A
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CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
formula
desglucohellebrin
hydrogen
production
Prior art date
Application number
CH1237869A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Dr Heider
Hans Dr Machleidet
Walter Dr Kobinger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J19/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J75/00Processes for the preparation of steroids in general

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  <B>.</B> verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des     Desglucohellebrins     
EMI0001.0002     
  
    Die <SEP> Erfindum, <SEP> betrifft <SEP> ein <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung
<tb>  von <SEP> neuen <SEP> Derivatün <SEP> des <SEP> DcsLIucohellebrin,# <SEP> der <SEP> For  <I>niel <SEP> <B>1</B></I>     
EMI0001.0003     
    
EMI0002.0001     
  
    In <SEP> dieser <SEP> Formel <SEP> bedeuten <SEP> R, <SEP> Wasserstoff, <SEP> <U>R,</U> <SEP> und
<tb>  R#, <SEP> die <SEP> #-,Icicii <SEP> oder <SEP> \ers#chieden <SEP> sein <SEP> k('#iiiieii, <SEP> Wasser  stoffatoine, <SEP> hz-,toLciisubstituierie <SEP> Alk-vire  stü <SEP> odLi- <SEP> zusarninen <SEP> mit <SEP> dein <SEP> benachbarten <SEP> Kohlenstoff  atoni <SEP> einen <SEP> <B>5-</B> <SEP> bi#, <SEP> 7-LIlcdrii-,eri <SEP> alic#,

  clisclicii <SEP> Rine.
<tb>  Die <SEP> neuen <SEP> \'crbiii(ILiiii-#cii <SEP> N\crdeii <SEP> erfiiidLIlli-'S <SEP> <B>2C111äSS</B>
<tb>  iii(Iciii <SEP> inan <SEP> lics!-,lucolie)Icbriii <SEP> nilt <SEP> Lithiurn  in <SEP> einem <SEP> inerten <SEP> Lb  sunusrilittel. <SEP> in <SEP> Tetrah#drofuran. <SEP> Äther <SEP> oder
<tb>  Dioxan, <SEP> t-cdtiz;

  #,_u( <SEP> <B>und</B> <SEP> die <SEP> erhaltene <SEP> \'crbiiiduii±! <SEP> dcr <SEP> For  <B>171C1 <SEP> 11</B>     
EMI0002.0002     
  
EMI0002.0003     
  
    mit <SEP> einer <SEP> \'crbiiidLiiiL, <SEP> der <SEP> Forniel <SEP> <B>111</B>     
EMI0002.0004     
  
EMI0002.0005     
  
    in <SEP> GeLcii#%art <SEP> eine" <SEP> wasserüntzIchenden <SEP> Mittels <SEP> umsetzt.
<tb>  Falls <SEP> eine <SEP> \crbiiiduiii-, <SEP> erhalten <SEP> \",erden <SEP> soll, <SEP> bei <SEP> der <SEP> R,
<tb>  eine <SEP> .-'#cct\.ILruppc <SEP> bedeutet, <SEP> kann <SEP> die <SEP> Hydroxylgruppe
<tb>  -OR <SEP> in <SEP> der <SEP> erhaltenen <SEP> Verhindun- <SEP> <B>der</B> <SEP> Formel <SEP> <B>1</B> <SEP> an  schli <SEP> c.""cnd <SEP> #,2rc,;

  tcrt <SEP> werden.
<tb>  <B>Die</B> <SEP> Ujiisc17uiiì <SEP> crfoli2t <SEP> zweckmässi,-, <SEP> bei <SEP> Zimmertern  peratur <SEP> oder <SEP> <U>mässig,</U> <SEP> erhöhter <SEP> Temperatur, <SEP> vorzugsweise
<tb>  bei <SEP> Temperaturen <SEP> zwischen <SEP> <B>20</B> <SEP> und <SEP> <B>30"C,</B> <SEP> in <SEP> Gegenwart
<tb>  eines <SEP> ##-as."erciitzieliendeii <SEP> Mittels. <SEP> Sie <SEP> kann <SEP> in <SEP> einem <SEP> iner  ien <SEP> oreanischen <SEP> Usungsmittcl, <SEP> beispielsweise <SEP> in <SEP> einem
<tb>  arornatisclien <SEP> Kohlen,#\asserstoff <SEP> oder <SEP> in <SEP> einem <SEP> Chlor  kohlünwasserstoff.

   <SEP> durch±!cführt <SEP> Aerden, <SEP> vorzugsweise
<tb>  ,xird <SEP> jedoch <SEP> ein <SEP> Eibcr,#,clitis" <SEP> der <SEP> Verbindun2 <SEP> der <SEP> For  niol <SEP> lil <SEP> ai# <SEP> L(#,#utiLsiiiittel <SEP> verwendet,     
EMI0002.0006     
  
    Als <SEP> Verbindungen <SEP> der <SEP> Forniel <SEP> <B>111</B> <SEP> können <SEP> Aldehyde
<tb>  <B>1 <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> foll-</B>
<tb>  und <SEP> Ketone <SEP> <B><I>0*11#_l(2SC171 <SEP> bü*Sp',2;S#%'Ci",C</I></B> <SEP> Prop:
<tb>  aldchv,d, <SEP> Chloral, <SEP> Accion <SEP> oder <SEP> CN:

  clolic,\aiioii. <SEP> als <SEP> wasser  entziehendes <SEP> Mittel <SEP> dient <SEP> \vasserfreies <SEP> Kup  fersuffac <SEP> es <SEP> k#innci, <SEP> Iccloch <SEP> au111 <SEP> andere <SEP> Übliche
<tb>  entziehende <SEP> Mittel, <SEP> \%lc <SEP> Salzsäure <SEP> oder <SEP> p-Toitioistilfoii  säure. <SEP> einLcsetzt <SEP> werden. <SEP> Bei <SEP> dieser <SEP> Reaktion <SEP> \#ci-deri <SEP> <B>die</B>
<tb>  cis-ständif-#en <SEP> Hx-dr(ix\lLj-Lippcii <SEP> Iiiii <SEP> Rli#tiiino.,#ci-est <SEP> der
<tb>  Verbindun2 <SEP> der <SEP> Forniel <SEP> <B>11 <SEP> b7w.</B> <SEP> ket#disIell.

       
EMI0002.0007     
  
    Die <SEP> nachträgliche <SEP> \'crc#;terLiiiQ <SEP> der <SEP> Hvdrox#ILruppc
<tb>  -OR, <SEP> erfolgt <SEP> zwcclniä,#,siL, <SEP> niii <SEP> eincin <SEP> reaktionsfähiecii
<tb>  Derivat <SEP> de#Essi±!säure. <SEP> einern <SEP> Es"iisäLir12  halogenid, <SEP> mit <SEP> Acetanhydrid <SEP> oder <SEP> einern <SEP> gernPschten <SEP> An  hydrid <SEP> der <SEP> Essigsäure <SEP> riiit <SEP> einein <SEP> Kohlensäurenionoester,
<tb>  bei <SEP> Zimmerternperatur <SEP> oder <SEP> <U>mässig,</U> <SEP> erhiihter <SEP> Ternperatur
<tb>  in <SEP> einem <SEP> inerten <SEP> Lösunesmittel <SEP> in <SEP> Gc!2eilA.irt <SEP> eines <SEP> säu  rebindenden <SEP> Mittels.

   <SEP> -#Is <SEP> solche <SEP> können <SEP> aiioreanisclic
<tb>  oder <SEP> tertiäre <SEP> oreanische <SEP> Basen <SEP> verwendet <SEP> werden, <SEP> letz  tere, <SEP> beispielsweise <SEP> Pvridin, <SEP> künnen <SEP> in <SEP> einem <SEP> entsprechen  den <SEP> Überschuss <SEP> #leichzeitiL- <SEP> als <SEP> Lösunesmit(el <SEP> dienen.
<tb>  Das <SEP> als <SEP> Ausgangsstoff <SEP> \crmciidete <SEP> DesLIucolicllcbriri
<tb>  lässt <SEP> sich <SEP> aus <SEP> Hellibrin <SEP> durch <SEP> Behandlun-L <SEP> mit <SEP> Stro  phanthobiase, <SEP> die <SEP> aus <SEP> ciciii <SEP> Sainen <SEP> StrophantLi#, <SEP> conibe
<tb>  isoliert <SEP> wird, <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> mil <SEP> gerinecm <SEP> T(iitiolzti"alz <SEP> bei
<tb>  <B>370C</B> <SEP> erhalten;

   <SEP> hierbei <SEP> "\ird <SEP> der <SEP> Glucoscrost <SEP> au" <SEP> dem
<tb>  Hellebrinmolekül <SEP> abgospalten <SEP> [siehe <SEP> Scli\"eiz. <SEP> Patent  schrift <SEP> Nr. <SEP> <B>257246</B> <SEP> und <SEP> <B>J.</B> <SEP> Schinutz, <SEP> Pharin. <SEP> Acta <SEP> Hcl\.
<tb>  <I>22</I> <SEP> <B>373</B> <SEP> (1947)]. <SEP> Hellebrin <SEP> seinerseits. <SEP> das <SEP> ein <SEP> stark <SEP> wirk  sames <SEP> Herzp-Ivco",id <SEP> ist, <SEP> kann <SEP> aus <SEP> der <SEP> Droge <SEP> HolleborLi."
<tb>  Niger <SEP> L. <SEP> nach <SEP> dern <SEP> Verfahren <SEP> der <SEP> deutschen <SEP> Patent  schrift <SEP> Nr. <SEP> <B>605 <SEP> 073</B> <SEP> isoliert <SEP> N\crdeii.

         
EMI0003.0001     
  
    Die <SEP> orhältlichen <SEP> neuen <SEP> Herzglyco  -,ide <SEP> besitzen <SEP> wertvolle <SEP> pharmakologIsche <SEP> Eigenschaften,
<tb>  iiisb#zsoildcrL# <SEP> \,leisen <SEP> sie <SEP> cine <SEP> positiv <SEP> inotropc <SEP> Wirkung
<tb>  ain <SEP> isollerton <SEP> Mccr#ch#%cinchen#,-orhof <SEP> sowie <SEP> am <SEP> Herz  lungenpraparat <SEP> auf, <SEP> die <SEP> die <SEP> des <SEP> --Strophanthins <SEP> über  trif#t, <SEP> ihre <SEP> Toxizitat <SEP> #2crint-)er <SEP> ist <SEP> als <SEP> die <SEP> des <SEP> e-Stro  litiarithin,#.

   <SEP> Di,2"c <SEP> Wirkungen <SEP> weisen <SEP> sowohl <SEP> die <SEP> Verbin  <U>dtiii(-,cii,</U> <SEP> in <SEP> dzncn <SEP> R <SEP> Wasserstoff <SEP> bedeutet, <SEP> als, <SEP> auch <SEP> die
<tb>  ac,2tvllcrt,2ii <SEP> D#2r],#aic <SEP> aufm
<tb>  <I>Beispict <SEP> <B>7</B></I>
<tb>  <I>a)</I>
<tb>  <I>#i'Ie#ioli(7</I>
<tb>  250 <SEP> <U>2</U> <SEP> Des2]ucohellebrin <SEP> werden <SEP> in <SEP> <B>5</B> <SEP> nil <SEP> Tctrahydro  ruran <SEP> und <SEP> mit <SEP> <B>18</B> <SEP> nil <SEP> R,2duktionslösung, <SEP> versetzt.
<tb>  Nach <SEP> 5stündiLler <SEP> Reaktionszeit <SEP> bei <SEP> <B>W#C</B> <SEP> <U>zeict</U> <SEP> das <SEP> Dünn  "cliiclitclirotliato2raiiini <SEP> erie <SEP> <B>#</B> <SEP> "t*ändi2c <SEP> Lnis,2tzun!z <SEP> an.
<tb>  Nun <SEP> wird <SEP> mit <SEP> <B>1)

  </B> <SEP> mi <SEP> #r"iLcr <SEP> wässri!zer <SEP> E#si2saure <SEP> an2e  SäLlert <SEP> Lind <SEP> mit <SEP> Chloroform <SEP> aus,-#eschüttelt. <SEP> Der <SEP> Chloro  fornic\trakt <SEP> wird <SEP> mit <SEP> ±#,2#,ättiLter <SEP> KHCO,-L('isun- <SEP> und
<tb>  Wasser <SEP> ±"-waschen, <SEP> über <SEP> Na,SO, <SEP> getrocknet <SEP> und <SEP> zur
<tb>  -r-(#ck-nc <SEP> Zur <SEP> <U>Rcirii#-,uni</U> <SEP> wird <SEP> #,on <SEP> ciner <SEP> <B>AI,0"-</B>
<tb>  Säule <SEP> da,., <SEP> mit <SEP> M,2tha  <B><I>1i(II:</I></B><I> <SEP> AC,21011 <SEP> <B>=</B></I><B> <SEP> 3,1</B> <SEP> Clulert.
<tb>  Ausheute:

   <SEP> <B>135</B> <SEP> <U>m2</U> <SEP> <B>d-Th.).</B> <SEP> Fp. <SEP> <B>181-88-C</B> <SEP> (Zers.).
<tb>  <B><I>b)</I></B>
<tb>  <B>150</B> <SEP> niLy <SEP> Dcsìlticohellchrol <SEP> werden <SEP> mit <SEP> <B>1-0</B> <SEP> nil <SEP> Aceton
<tb>  <B>1 <SEP> )</B> <SEP> LinJ <SEP> <B>0,6 <SEP> <U>g</U></B> <SEP> Kupfcrsulfat <SEP> (wasserfrei) <SEP> <B>')</B> <SEP> <U>Tage</U>     
EMI0003.0002     
  
    bei <SEP> RaLlIllteniperatLir <SEP> tzcschüttclt. <SEP> Nach <SEP> AbfiltrIcren <SEP> des
<tb>  Kupfersuifates <SEP> über <SEP> einc <SEP> Schicht <SEP> <B>AM.</B> <SEP> wird <SEP> aLlt' <SEP> ein <SEP> klei  nes <SEP> Volumen <SEP> <U>Rciiii2uiiz</U> <SEP> der <SEP> Substanz <SEP> erfol2t
<tb>  Über <SEP> eine <SEP> <B>A]</B> <SEP> 0;-SäLi1c <SEP> (zWo#21ni <SEP> neutr#tl#> <SEP> mit <SEP> Accton.
<tb>  Umkristallisation <SEP> crfol2t <SEP> aLIS <SEP> MCGIan01:

   <SEP> Äther= <SEP> <B>1 <SEP> : <SEP> 10.</B>
<tb>  Ausbeute: <SEP> <B>6#</B> <SEP> <U>mu</U> <SEP> <B>d.Th.)# <SEP> Up. <SEP> 226-231 <SEP> C.</B>
<tb>  <I>-19-trih.#>(irox.#*-biif(i--'Io,-'1-'-iiieiz(-)iiii</I>
<tb>  <B>78</B> <SEP> m- <SEP> Des#-,luc#)lioll#2bi#olacotoiiid <SEP> %#"erden <SEP> in <SEP> 0,04 <SEP> nil
<tb>  Pyridin <SEP> mit <SEP> <B>0,01',</B> <SEP> nil <SEP> .-\cctaiih#,drid <SEP> \orsetzt <SEP> und
<tb>  48 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> O-C <SEP> belassen. <SEP> Nach <SEP> F:

  iiicilLcn <SEP> der <SEP> Reak  tionslösunu <SEP> zur <SEP> Trocknc <SEP> wird <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> in <SEP> Chloro  form <SEP> auf,2enoniiiicii. <SEP> Das <SEP> Düiin"chiclitchroiiiato,.iraiiiiii
<tb>  <U>zeie</U> <SEP> etwa <SEP> Toilo <SEP> ReaktionsprodUkt <SEP> und
<tb>  produkt. <SEP> Die <SEP> .-\Liftrciiii-Liii(z <SEP> <U>criolgt</U> <SEP> über <SEP> einen <SEP> KioscIL#el  <B>Säule</B> <SEP> (4 <SEP> <U>2:</U> <SEP> nim) <SEP> miL <SEP> Methylünchlorid: <SEP> Acoton  und <SEP> Methvlcnchlor;d:

   <SEP> "i#2thanoliiii#.,cliun,-,#2n.
<tb>  Es <SEP> werden <SEP> <B>1()</B> <SEP> <U>me.</U> <SEP> der <SEP> TheoriC1 <SEP> <B>der <SEP> <I>L#C%#LlflsCil-</I></B>
<tb>  ten <SEP> N"erbindun±, <SEP> \om <SEP> Fp. <SEP> <B>U6-160 <SEP> C</B> <SEP> erhalten.
<tb>  Zur <SEP> pharniazeuti",cli.n <SEP> konncii <SEP> Jic
<tb>  dun2s2eiiiäs.,# <SEP> Siih#i#iiiz,2ii <SEP> In <SEP> <B>di,#</B> <SEP> Üblichen
<tb>  Präparate <SEP> einLearbcit,2t

Claims (1)

  1. EMI0003.0003 <B>PATENTANSPRUCH</B> <tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> <U>HerstcHung,</U> <SEP> #on <SEP> n,#uen <SEP> 13crivaten <SEP> des <tb> Desglucohellebrin,#, <SEP> der <SEP> Formel <SEP> <B>1</B> EMI0003.0004 EMI0004.0001 worin <SEP> R, <SEP> Wasserstoff, <SEP> R-, <SEP> und <SEP> R:
    " <SEP> die <SEP> gleich <SEP> oder <SEP> vcr schieden <SEP> sein <SEP> können, <SEP> Wasserstoffatonie, <SEP> gegebenenfalls <tb> haloi-,eiisubstituierte <SEP> oder <SEP> zusammen <SEP> init <SEP> dem <tb> benachKuun <SEP> Kohlenstoffatoni <SEP> einen <SEP> <B>5-</B> <SEP> bis <SEP> <U>7LIicdriL#en</U> <tb> allc\zcllsclicii <SEP> <U>Ring</U> <SEP> bedeuten.
    <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet. <tb> <B>dass,</B> <SEP> wan <SEP> Dest-,lucoli#-llcbriti <SEP> mit <SEP> Litliiiiiii-tri-tert.-butoxN, -aiuniiliiuiiili#,ärid <SEP> in <SEP> einem <SEP> incrten <SEP> Lösun(Isinittel <SEP> redu zicri <SEP> und <SEP> die <SEP> erhaltcrie <SEP> Verbindune <SEP> der <SEP> Formel <SEP> <B>11</B> EMI0004.0002 EMI0004.0003 mit <SEP> cincr <SEP> VcrhindunL <SEP> d,--i- <SEP> Formel <SEP> <B>111</B> EMI0004.0004 EMI0004.0005 <B>ill</B> <SEP> Geeenwart <SEP> cinc# <SEP> \#assen2nIzichenden <SEP> Mittels <SEP> umsetzt.
    EMI0004.0006 L <SEP> NTE-R-ANSPRÜCHE <tb> <B>1.</B> <SEP> '#"erfalireii <SEP> nach <SEP> Patonianspruch. <SEP> dadurch <SEP> Lckciiii zeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> als <SEP> x#,-a#.,s,2rciitzieliendes <SEP> Mittel <SEP> v-asser freies <SEP> Kupfersulfat <SEP> \#er\\cridet 2. <SEP> \'erfahren <SEP> nach <SEP> Patentan#pru#:h, <SEP> dadurch <SEP> eck-enn zeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> \'crbiiiduiiLcii <SEP> der <SEP> Formel <SEP> i <SEP> durch <tb> Vcrestern <SEP> der <SEP> H\drox\ILrLippc <SEP> -OR, <SEP> in <SEP> die <SEP> eiiisprcclicii den <SEP> Acet,#!l#,erbiiiduii±-,cii <SEP> iib,2rrülirt.
CH1237869A 1965-12-17 1966-12-15 Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Desglucohellebrins CH487882A (de)

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