CH533126A

CH533126A - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: CH533126A
Application number: CH1088072A
Authority: CH
Inventors: Bourquin Jean-Pierre; Schwarb Gustav; Waldvogel Erwin
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1970-03-11
Filing date: 1970-03-11
Publication date: 1973-01-31
Also published as: RO61929A2; AT319935B; CH533639A; SU422158A3; ZA711587B

Description

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I,
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worin Rl Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet und X für in 9- oder 10-Stellung des AH-Benzol[4,5]- cyclohepta[ 1 ,2-b]thiophen-Gerüstes ständiges Brom oder Chlor steht.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man von Verbindungen der Formel II,
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worin Y für Brom oder Chlor steht und Rl obige Bedeutung besitzt, unter alkalischen Bedingungen Brom- oder Chlorwasserstoff abspaltet.

Die erfindungsgemässe Umsetzung wird z. B. so durchgeführt, dass man Verbindungen der Formel II mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel. oder mit wässrigen Laugen unter Zusatz von niederen Alkoholen als Lösungsmittel erwärmt.

Die Verbindungen der Formel I sind Ausgangsprodukte für die Synthese zahlreicher organischer Verbindungen.

So können sie zu wertvollen Pharmazeutika, beispielsweise zw den Verbindungen der Formel III,
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, R2 niederes Alkyl bedeutet und A-B für die Gruppe -CH2-CO- oder -CO-CH2- steht, umgesetzt werden, indem man sie gemäss Grignard mittels einer magnesiumorganischen Halogenverbindung der Formel IV,
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worin R2 obige Bedeutung besitzt und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in die Verbindungen der Formel V,
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worin R. R und X obige Bedeutung besitzen, überführt, von diesen Carbinolen Wasser abspaltet, die so erhaltenen Verbindungen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit Piperidin behandelt und die entstandenen Verbindungen der Formel VI.
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worin R und R obige Bedeutung besitzen, hydrolyslert.

Die Verbindungen der Formel III und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante Wirkungen aus. So besitzen die Verbindungen der Formel III, die in 10-Stellung eine Ketogruppe aufweisen, spezifische histaminolytische Eigenschaften. Die Verbindungen der Formel III, die in 9-Stellung eine Ketogruppe besitzen, zeigen neben den histaminolytischen Eigenschaften auch serotoninantagomstlsche und anticholinerge Eigenschaften. Aufgrund dieser Eigenschaften können die Verbindungen der Formel III zur Behandlung allergischer Affektionen verschiedenster Genese eingesetzt werden.

Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II kann man z. B. die Verbindungen der Formel VII,
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worin R obige Bedeutung besitzt, chlorieren bzw. bromieren.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen mcht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Beispiel 1 9(1 0)-Brom-4H- benco[4, clohepta/1,2-bjlhiophen-4-on
Ein Gemisch von 70 g 9.1 0-Dibrom-9, 1 0-dihydro-4H- benzo[4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, 31,6 g Kaliumhydroxid und 3200 ccm Methanol wird unter Rühren während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird während ca. 4 Stunden bei 0 bis 5 gerührt und das Kristallisat abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus der 100-fachen Menge Methanol wird das reine 9(10)-Brom-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiphen-4-on erhalten, welches bei 134-135tC schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel CH-BrOS. Das Bromatom ist laut NMR-Spektrum 9- oder 10-ständig (vermutlich 10-ständig).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 9,10-Dibrom-9, 10-dihydro-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1.2-b]thiophen-4-on erhält man z. B. wie folgt:
Ein Gemisch von 129 g 9,1 0-Dihydro-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on.

214 g N-Bromsuccinimid, 1,2 g Benzoylperoxid und 2000 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren während drei Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird heiss filtriert und das Filtrat auf 1/ des ursprünglichen Volumens eingeengt. Nach einigen Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Kristallisat abfiltriert und getrocknet. Dieses Rohprodukt wird aus der 7-fachen Menge Chloroform umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 9, 10-Dibrom-9,10-dihydro-4H- benzo[4,5]cyclohepta[ 1 ,2-bjthiophen-4-on erhalten, welches bei 134-135 unter Zersetzung schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Cl3HsBr2OS. Die Struktur wurde mit Hilfe des NMR-Spektrums ermittelt.

Beispiel 2
9(10)-Brom-6-chlor
4H-benzo[4, 5]cs clohepta-[1,2-b]thiophen-4-on
Ein Gemisch von 28,5 g 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro- 4H-benzo[4,5cydohepta[ 1 .2-b]thiophen-4-on, 320 ccm Methanol und 11,8 g Kaliumhydroxid wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird abgekühlt, mit 320 ccm Wasser versetzt und das Kristallisat abfiltriert. Das Produkt wird mit viel Wasser gewaschen und bei 609 im Vacuum getrocknet. Anschliessend wird die Substanz aus der 20-fachen Menge Tetrahydrofuran umkristallisiert. Auf diese Weise wird das reine 9(10)-Brom-6-chlor4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches bei 198-200 schmilzt. Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel C13H6BrClOS. Die Struktur wurde mit Hilfe der NMR- und MS-Spektren ermittelt.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro- 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhält man z. B. wie folgt:
Ein Gemisch von 26 g 6-Chlor-9,10-dihydro 4H-benzo[4,5cydohepta[1 ,2-b]thiophen-4-on, 260 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff, 39 g N-Bromsuccinimid sowie 0,5 g Dibenzoylperoxid wird während 4'/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Suspension abgekühlt und über Nacht bei 0-5 kristallisieren gelassen. Das Kristallisat wird abfiltriert und in 65 ccm Äthanol absolut suspendiert. Anschliessend wird abfiltriert und das Kristallisat mit viel Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60 < ) im Vacuum wird die Substanz aus der 20-fachen Menge Chloroform/Petroläther 1:1 umkristallisiert.

Auf diese Weise wird das reine 6-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro- 4H-benzo[4,5]-cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on erhalten, welches einen Zersetzungspunkt von 147-1490hat.

Die Mikroanalyse stimmt auf die Formel Cl3H7Br2ClOS.

Analog zu Beispiel 1 und 2 erhält man
9(10)-Brom-7-chlor-4Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on (Smp. '18-2200) 6,9(10)-Dibrom-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on (Smp. 177-190o)
9(10)-Brom-7-methoxy 4H-benzo4,5]cydohepta 1 ,2-b]thiophen-4-on (Smp. 182-1840)

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, EMI3.1 worin Rl Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet und X für in 9- oder 10-Stellung des 4H-Benzo[4,5] cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-Gerüstes ständiges Brom oder Chlor steht, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II, EMI3.2 worin Y für Brom oder Chlor steht und Rl obige Bedeutung besitzt, unter alkalischen Bedingungen Brom- oder Chlorwasserstoff abspaltet.