CH487917A - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Cycloalkylamino-oxazolinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Cycloalkylamino-oxazolinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Cycloalkylamino-oxazolinen
Es wurde gefunden, dass neue 2-Cycloalkylamino- oxazoline der Formel
EMI1.1
in der R einen Alkylrest von 1 bis 3 C-Atomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, wobei der Cycloalkylrest durch weitere Alkylreste von 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein kann und wobei der Cycloalkylrest eine Doppelbindung, jedoch nicht in o :, P-SteHung, enthalten kann, wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften besitzen.
Von 2-Aminooxazolinen sind bisher lokalanäthetische, sedative und vas-oconstrictorische Wirkungen (Anwendung zur Schleimhautabschwellung) bekannt geworden. über diese Wirkungen hinaus entfalten die erfindungs gemass hergestellten Substanzen eine starke blutdrucksenkende wirkung und eine hemmende Wirkung auf die Magensaftsekretion. Sie sind daher wertvoll zur Behand lung verschiedener Hypertonieformen und zur Behandlung des Ulcus. Ferner kann ein Teil dieser Verbindungen wegen ihrer blutzuckersteigernden Aktivität bei bestimmten Krankheiten in der Human-und Veterinär- medizin Verwendung finden.
Die Herstellung der 2-Cycloalkylaminooxazoline er folgt erfindungsgemäss dadurch, dass man 2-Cycloalkyl- isocyaniddichloride der Formel
EMI1.2
mit Athanolamin umsetzt. Die Umsetzung kann in einem or ? anischen Losungsmittel oder in Wasser, gegebenen- falls unter Zusatz von Basen, wie Triäthylamin, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid bei 0 bis lOODC vorgenommen werden.
Die als Ausgangsmaterial erwahnten Isocyaniddichloride werden z. B. durch Chloranlagerung an entspre- chende substituierte Cycloalkylisonitrile gewonnen.
Die nach dem oben genannten Verfahren hergestell- ten substituierten 2-Cycloalkylaminooxazoline konnen auch in ihrer tautomeren Form als 2-Cycloalkyliminooxazolidine der Formel
EMI1.3
vorliegen.
Darüber hinaus kÏnnen je nach. Anzahl und Stellung der Substituenten im Cycloalkylring mehrere geometri- sche Isomere auftreten, die sich in den Fällen, in denen sich keine Symmetrieachse durch den Cycloalkylring legen lässt, in optische Isomere aufspalten lassen.
Die pharmakodynamische Wirksamkeit dieser verschiedenen Isomeren kann sowohl qualitativ in der Art der Wirksamkeit, als auch quantitativ hinsichtlich der Wirkungsstärke, Unterschiede aufweisen. Unterschiede können auch hinsichtlich der Toxizität auftreten. Zur Herstellung sterisch einheitlicher im Cycloalkylrest al- kylsubstituierter 2-Cycloalkylamino-oxazoline geht man zweckmässig von sterisch einheitlichen bzw. weitgehend einheitlichen, im Ring alkylsubstituierten Cycloalkylami- nen aus, die aus den bei der Herstellung von Cycloalkylaminen meist anfallenden Gemischen sterischer Isomeren durch bekannte Verfahrensweisen wie z. B. fraktio nierte Destillation, präparative Gaschromatographie oder flüssig-flüssig-Verteilung gewonnen werden.
Gegebenenfalls können die sterisch einheitlichen Cycloalkylamine anschliessend nach an sich bekannten Verfahren in ihre optiscben Isomeren zerlegt werden.
Die 2-Cycloalkylamino-oxazolien stellen im allgemeinen gut kristallisierende Basen dar, die sich mit phar makologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren in kristallisierte, meist leicht lösliche Salze überführen lassen. Neben Salzsäure sind dazu besonders die Säuren schwacher anorganischer oder organischer Säuren, wie Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Fu marsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure, geeignet. ersrelllZ7g der isomeren 2, 6-Dimethylcyclohexyl amine
Es existieren drei isomere 2, 6-Dimethylcyclohexylamine der Formeln
EMI2.1
von denen III als unsymmetrische Form ein Razemat darstellt und in optische Isomeren zerlegt werden kann.
Jedes der Isomeren kann als Gemisch zweier Konformationen vorliegen, was hier nicht berucksichtigt wird. Zur Isolierung der Isomeren geht man zweckmässig von einem durch katalytische Hydrierung von 2, 6-Dimethylanilin erhältlichen Gemisch der 2,6-Dimethylcyclohexylamine aus, dessen Zusammensetzung gaschromatographisch bestimmt werden kann. Das hier verwendete Gemisch enthielt 44Jo I, 24a/o II und 32% il.
Die sorgfältig fraktionierte Destillation des Geai- sches tuber eine Füllkörperkolonne liefert nach einem Vorlauf ein durch weitere Destillation nicht trennbares Gemisch von I und II. Nach einem alle drei Isomeren enthaltenden Zwischenlauf geht das reine Amin III beim Kp30 76 C über. Schmp. der Benzoylverbindung : 150 .
Die Struktur ergibt sich aufgrund des NMR-Spektrums.
Das oben genannte Gemisch von I und 11 wird mit Aceton in ein Gemisch der entsprechenden Ketimine tuber- geführt, das mittels Gegenstromverteilung im System LigroinlDimethylsulfoxydl'Methanol in seine Komponenten zerlegt werden kann. Die anschliessende Hydro iy9z der isolierten Ketimine liefert die Basen I, Kp3" 70 C, Schmp. der Benzoylverbindung 186'C, und Il, Kp30 71 C, Schmp. der Benzoylverbindung 113 C.. Auch hier ergibt sich die Struktur eindeutig aus den NMR Spektren.
B. Herstellung der isorneren 2, 6-Diäthylcyclohexylamine der Formeln
EMI2.2
fur deren Stereochemie das unter A Erwähnte entsprechend gilt. Ein durch katalytische Hydrierung von 2, 6 -Diathylcyclohexylamin erhaltenes Isomerengemisch der gaschromatographisch ermittelten Zusammensetzung von 43% IV, 34% V und 23% VI wird, wie bei A beschrieben, durci fraktionierte Destillation in ein Gemisch von IV und V und die reine Base vom Kp,, 110, 5'C zerlegt.
Schmp. der Benzoylverbindung von VI : 138 C. Aus dem oben genannten Gemisch gewinnt man direkt durch Ge- genstromverteilung im System Petroläther/Methanol/ Wasser die reinen Basen IV, Kp30 107 C, Schmp. der BenzoylverbindunD I83 C, und V, Kp30 108 C, Schmp. der Benzoylverbindung 62 C, Die Struktur ergibt sich für alle drei Amine aus den NMR-Spektren.
C. Nerstellung der isomeren 2-Methyl-6-athylcyclohexyl- amine
Im Gegensatz zu den unter A und B beschriebenen symmetrisch substituierten 2, 6-Dialkylcyclohexylaminen existiert das 2-Methyl-6-äthylcyclohexylamin in vier stereoisomeren Formen VII-X, die alle als Razemate vorliegen und in acht optisch aktive Isomere zerlegt werden können,
EMI2.3
Bei der katalytischen Hydrierung des 2-Wethyl-6- -äthylanilins werden alle vier Formen gebildet.
Die gaschromatographische Analyse eines solchen Gemisches er eab fol ; ende Werte. VIT : 46%, VIII: 17%, IX : 22% und X : 15%. Durch fraktionierte Destillation kann man zwei Fraktionen gewinnen, die jeweils Gemische von VII und VIII, sowie von IX und X darstellen. Das erste Gemisch lasst sich durch Gegenstromverteilung im System Petrol ätherlMethanoli'Wasser in VII und VITI zerlegen. VIT : Kp30 88 C, Schmp. der Benzoylverbindung 182 C, VIII : Kp30 89 C, Schmp. der Benzoylverbindung 79 C.
Das zweite Gemisch von IX und X wird, wie in A beschrieben, mit Aceton in ein Gemisch entsprechender Ketimine übergeführt, aus dem man durch fraktionierte Destillation ein Isomeres rein erhalten kann, dass bei der Hydrolyse IX in sterisch reiner Form liefert : Kp30 93 C.
Mit Hilfe der NMR-Spektren lassen sich die Strukturen von VII und VIII festlegen, während für das dritte Isomere eine eindeutige Entscheidung nicht getroffen werden kann. Die Isolierung des vierten Isomeren gelant bisher nicht.
D. Herstellung der isomeren 2, 5-Dimethylcyclohexyl amine
2, 5-Dimethylcyclohexylamin existiert in vier stereoisomeren Formen XI-XIV, die alle als Razemate vorliegen und in acht optisch aktive Isomere zerlegt werden können
EMI3.1
Bel der katalytischen Hydrierung des 2, 5-Dimethylanilins werden alle vier Formen gebildet. Die gaschroma togaphische Analyse eines solchen Gemisches ergab folgende Werte : XI : 22%, XII : 10%, XIII : 37%, XIV : 31%.
Die Zerlegung gelingt durch Destillation und Gegenstromverteilung.
XI Kp30 71 C, n20D 1,4495, Schmp. der Benzoylver bindung 169 C, XII Kp30 74 C, n20D 1, 4533, Schmp. der Benzoylver bindung 97 C.
XIII Kp03 76 C, n20D 1, 4583, Schmp. der Benzoylver bindung 132-133 C.
XIV Kp30 78 C, n20D 1, 4587, Schmp. der Benzoylver bindung 158 C.
Alle Strukturen lassen sich mit Hilfe der NMR-Spek tren festlegen.
E. Hervtellung der isomeren 2, 5-Dimethylcyclonentyl- amine.
Für die Stereochemie der 2, 5-Dimethylcyclopentyl amine tilt das unter A erwähnte..
EMI3.2
Aus 2, 5-Dimethylcyclopentanon (hergestellt nach der USA-Patentschrift Nr. 2 875 249) erhaltenes 2, 5-Dime- thylcyclopentanonoxim, Kp12 96 C, wird katalytisch hy- driert, wobei ein Gemisch der drei isomeren 2, 5-Dime- thylcyclopentylamine entsteht.
Durch Destillation werden XV : Kp 130-132 C, und XVII : Kp 14I-142 C rein dargestellt. Ihre Strukturen lassen sich mit Hilfe der NMR-Spektren festlegen. Die fsolicrung der reinen all-cis-Verbindung XVI gelant bisher nicht.
F. Herstellung der isomeren 2, 4-Dimethyl-6-äthylcyclo hexylamine.
Von den acht moglichen Razematformen des 2, 4-Dimethyl-6-äthylcyclohexylamins konnten durch Destillation und Gegenstromverteilung bisher nur die beiden Isomeren
EMI3.3
isoliert werden, deren Strukturen sich mit Hilfe der NMR-Spektren festlegen lassen.
XVIII Kpl¯ 79 C, n= D 1, 4585, Schmp. der Benzoyl verbindung 188 C.
XIX Kp, 2 79 C, n20D 1, 4588, Schmp. der Benzol verbindung 51 C.
G. Herstellung der isomeren 2-sthyl-und 2-lsopropyl- cyclohexylamine.
Die katalytische Hydrierung von 2-Äthyl-und 2-Iso- propylanilin liefert jeweils ein Gemisch von cis-und trans-2-Äthyl-, bzw. 2-Isopropylcyclohexylamin.
EMI3.4
Die jeweiligen cis-und trans-Isomeren lassen sich clurch Destillxtion ihrer Isobutyraldimine in reiner Form isolieren.
XX n- D 1, 4637, Schmp. der Benzoylverbindung
94 C.
XXI n2 0 D 1, 4613, Schmp. der Benzoylverbindung
156 C.
XXII Kp28 92 C, n20D 1, 4661, Schmp. der Benzol verbindung 98 C.
XXIII Kp2S 92, 5 C, n20D 1,4657, Schmp. der Benzol verbindung 186 C.
Die Strukturen konnen mit Hilfe der NMR-Spektren festgelegt werden.
H. Herstellung der isomeren 2-Methylcycloheptylamine
Zur Herstellung von cis- und trans-2-Methylcycloheptylamin der Formel
EMI4.1
wird aus 2-Methylcycloheptanon erhaltliches 2-Methylcycloheptanonoxim katalytisch hydriert. Aus dem dabei entstandenen Amingemisch vom Kp12 58-61 C lassen sich die reinen cis-und trans-2-Methylcycloheptylamine durch Gegenstromverteilung rein isolieren.
XXIV n20D 1, 4712, Schmp. der Benzoylverbindung
109-110 C, XXV n n 1, 4684, Schmp. der Benzoylverbindung
159 C.
Die Strukturen wurden mit Hilfe der NMR-Spektroskopie festgelegt.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 18 g Natriumhydroxid in 160 ml H2O gibt man 16, 35 g 90% iges Athanolamin und tropft eine Lösung von 41, 6 g 2tr#6tr-Dimethylcyclo- hexylisocyaniddichlorid in 50 mi Dioxan langsam ein.
Nach beendeter Reaktion, die durch Absinken der Temperatur erkennbar ist, ruhrt man noch I Stunde bei 50 C, kühlt ab, nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf und trennt von der wässerigen Phase ab. Nach dem Ein dampfen i. V. wird der Rückstand aus Essigester um ? e- lost. Wan erhalt 13 g 2-(2tr#6tr-Dimethylcyclohexyl)- -amino-2-oxazolin der Formel
EMI4.2
vom F. 153 C. Hydrochlorid F. 170 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2tr 6t3-Dime- thylcyclohexylisocyaniddichlorid, Kp0,6 48-52 C, wird auf folgendem Weg erhalten : 2tr#6tr-Dimethylcyclohexylamin wird mit Ameisen säureäthylester zu 2't 6'2-Dimethylcyclohexylformyl- amin, F. 129 C, um ; esetzt. Nachfolgende Einwirkung von Phosgen in Gegenwart von Triäthylamin liefert 2tr#6tr-Dimethylcyclohexylisonitril, Kp12 73-74 C, an das in Chloroform ein Mol Chlor zu dem 2tr#6tr-Dime- thylcyclohexylisocyaniddichlorid angelagert wird.
Fieis piel 2
Zu einer Lösung von 18 g Natriumhydroxid in 160 ml H2O gibt man 16, 35 g 90%iges Äthanolamin und tropft eine Lösung 44,4 g 2tr-Äthyl-6tr-methylcyclohexylisocyaniddichlorid in 50 ml Dioxan langsam ein. Nach beendeter Reaktion, die durch Absinken der Temperatur erkennbar ist, rührt man noch 1 Stunde bei 50 C, kühlt ab, nimmt das Reaktionsprodukt in Essigester auf und trennt von der wässerigen Phase ab. Nach dem Eindampfen i. V. wird der Rückstand aus Essigester umgelost. Man erhält 15 g 2-(2'r-Äthyl-6"-methylcyclohexyl)-amino-2- -oxazolin der Formel
EMI4.3
vom F. 130-131 C. Hydrochlorid F. 111-113 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2'r-Äthyl-6tr- -methyl-cyclohexylisocyaniddichlorid, Kpo, 8 60-62 C, wird auf folgendem Weg erhalten :
2tr-Äthyl-6tr-methylcyclohexylamin wird mit Am eisensäureäthylester zu 2tr-Äthyl-6tr-methylcyclohexylformylamin umgesetzt, Nachfolgende Einwirkung von Phosgen in Gegenwart von Triäthylamin liefert 2tr -Äthyl-6tr-methylcyclohexylisonitril, Kp12 86-88 C, an das in Chloroform ein Mol Chlor zu dem 2tr-Äthyl-6tr -methylcyclohexylisocyaniddichlorid angelagert wird.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Cycloalkylaminooxazolinen der Formel EMI4.4 in der R einen Alkylrest von I bis 3 C-Atomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, wobei der Cycloalkylrest durch weitere Alkylreste von 1 bis 5 C-Atomen substituiert sein kann und wobei der Cycloalkylrest eine Doppelbindung, jedoch nicht i α,ss-Stellung, enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, dass man Cycloalkyliso- cyaniddichloride der Formel EMI4.5 mit Äthanolamin umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem orjanischen Losungsmittel oder in Wasser umsetzt.2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Zusatz von Basen, wie Triäthylamin, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, bei 0 bis 100 C umsetzt.
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