CH488654A - Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkoxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazene - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkoxy-9, 10-dihydro-9, 10-Ïthano-(1, 2)-anthrazene
Die Erfindung betrifft die Herstellung von gegcbenenfalls weiter substituierten   9-Amino#lkoxy-#,##-    dihydro-9,10-Ïthano-(1,2)-anthrazenen mit dem Kern der Formel
EMI1.1     
 wobei das Stickstoffatom mit dem   Alkylenrest    zu einem Ring verbunden sein kann und in der Aminoalkoxygruppe das Sauerstoffatom vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und ihren Salzen.



   In den neuen Verbindungen kann die Aminogruppe des Aminoalkytrestes unsubstituiert sein. Vorzugsweise ist sie jedoch mono-oder disubstituiert. Dabei kommen als Substituenten vor allem niedere   ali-    phatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste in Frage, wobei die aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Reste auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen   und ; oder    mit dem Alkylenrest verbunden sein können und wobei aliphatische Reste durch freie   Hydroxy-, Amino-oder    Mercaptogruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und aromatische Gruppen durch niedere Alkyl-, Alkoxy-oder Alkenyloxygruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, oder das   Pseudohalogen    Trifluormethyl, wie z.

   B. die weiter unten genannten, substituiert sein können. Als niedere Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen : niedere Alkyl-oder Alkenylreste, wie Methyl-,   Athyl-,      Propyl-,      Tsopropyl-,    gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-oder Heptylreste, Allyl-oder Methallylreste, unsubstituierte oder   alkyl-substituierte    Cycloalkyl-oder Cycloalkenylreste, wie   Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclo-      pentenyl-,    Cyclohexenylreste, unsubstituierte oder   alkyl-substituierte Cycloalkyl-oder-alkenylalkylreste,    wie   Cyclopentyl-oder C'yclohexenylmethyl-,-äthyl-    oder-propylreste, Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie   Phenylmethyl-,

  -athyl-,-vinyt-oder-propylreste,    oder   Aryl-,    insbesondere Phenylreste, oder   Alkylen-oder      Alkenylenreste,    wie z. B. Butylen-(1, 4),   Penty ! en- (l,    5),    1,      5-Dimethyl-pentylen- (1,    5),   Hexylen- (1,    6), Hexylen (1,5). Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B.

   Alkoxyalkyl-oder Oxa-cycloalkylalkylreste, wie MethoxyÏthyl, ¯thoxyÏthyl, PropoxyÏthyl, ButoxyÏthyl, Methoxypropyl, MethoxyÏthoxyÏthyl,   Tetrahydrofurylmethyl, Methylmercaptoäthyl,    Oxa-, Aza-oder   Thiaalkylen-oder-alkenylenreste, wie    3-Aza-, Oxa- oder Thiapentylen-(1,5), 3-Azahexylen (1,6), 1,5-Dimethyl-3-aza-pentylen-(1,5), 3-Methyl-3  aza-pentylen-    () oder   3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-    (1,5).

   Die Aminogruppe ist vor allem eine   Dinieder-      alkylaminogeruppe,    wie die   Dimethylamino-,      Diäthyl-    amino-,   Dipropylamino-, N-Methyl-N-äthylaminogruppe,    eine   N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe,    wie die   N-Methyl-N-cyclopentyl-oder-cyclohexylgruppe, eine      N-Di-cycloalkylaminogruppe,    eine gegebenenfalls   C-niederalkylierte Pyrrolidino-,    Piperidino-, Morpho  lino-,      Thio-morpholino-, Piperazino-oder    N-Niederalkyl oder Hydroxy-niederalkyl-piperazinogruppe, wie die   Pyrrolidino-,    Piperidino-,   Morpholino-,    Piperazino-,

     N-Nlethyl-ls'-Åathyl-oder N- ; -Hydroxyäthylpiperazino-    gruppe. Die Aminogruppe kann aber auch eine Mononiederalkylaminogruppe, wie die Methylamino-,   Athyl-    amino-,   Propylamino-oder      N-Cycloalkyl-aminogruppe    sein.



     Aminoalkoxyreste,    bei denen ein Substituent der Aminogruppe mit   dem A) kytenrest verbunden    ist, sind beispielsweise   N-Alkyl-pyrrolidinyl-3-alkoxyreste    oder N-Alkylpiperidyl-3-oder-4-alkoxyreste
Der die endständige Aminogruppe mit dem am Kern sitzenden Sauerstoffatom verbindende Alkylenrest ist vor allem ein niederer, gerader oder   verzweig-    ter   Alkylenrest, vorzugsweise    mit 2-4 Kohlenstoffatomen, wobei die   cndst. indige    Aminogruppe vom am  Kern sitzenden Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie z.

   B. der   Propylen-    (1,2)-, Propylen- (1, 3)-,   Butylen- (1,    2)-,   Butylen- (1,    3)-,   Butylen- (2, 3)- oder Butylen- (1,    4)-rest, oder ganz besonders ein solcher mit zwei Kohlenstoffatomen, wie ein Athylen- (1, 2)-rest. Die Alkylengruppe kann auch mit einem Substituenten der Aminogruppe verbunden sein.



   Die neuen Verbindungen können noch weiter substituiert sein. So können sie z. B. in den Stellungen 11 und 12 durch niedere Alkylreste, wie z. B. die genannten, substituiert sein.



   Ferner können sie z. B. in den Stellungen 1-8 des Anthrazenringes niedere Alkyl-,   Alkoxy-oder      Alkenyl-    oxy-oder   Alkylmercaptogruppen,    Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl,   Alkylsulfonyl-,      Alkanoyl-,    Nitro-oder Aminogruppen tragen, wobei z. B. als Alkylreste der Mcthyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, i-Butyloder   tert.-Butylrest, als Alkoxy-oder Alkenyloxy-    gruppen die   Methoxy-,    Athoxy-,   Allyloxy-oder      Methylendioxygruppe, als Alkylmercaptogruppen    die Methyl-oder Athylmercaptogruppe und als Alkanoyl reste vor allem der Acetyl-,   Propionyl-oder    Butyrylrest zu nennen sind.

   In 10-Stellung können die neuen Verbindungen vor allem einen aliphatischen   Kohlen-    wasserstoffrest, wie einen der oben genannten niederen Alkyl-oder Alkenylreste, oder auch ein Halogenatom aufweisen.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer   antiallergischen    Wirkung insbesondere eine Antihistamin-Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. am Meerschweinchendarm, und beim Histaminschock zeigt. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie z. B. an Mäusen, eine Anti-Mescalin Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Antihistaminika und   Antiallergica und psychotrope    Pharmaka Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders wertvoll sind   9-Aminoalkoxy-9,    10-dihydro-9,10-äthano-(1, 9)-anthrazene der Formel
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 worin     A eine Alkylengruppe    mit 2-4   Kohlenstoff-    atomen bedeutet, die das Sauerstoffatom vom Rest R durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, vor allem den   Athylen- (1, 2)- oder    den   Propylen- (1,    3)-rest, R ein Pyrrolidino-, Piperidino-,   Morpholino-oder    Piperazinorest, z.

   B. ein   N'iederalkylpiperazinorest    oder ein N-   (2-Hydroxyaihyl)-piperazinorest,    vor allem aber eine   Di-niederalkylamino-oder Mono-niederalkyl-    aminogruppe, Ri ein Halogenatom, eine Trifluor  methyl-,    Niederalkyl-, Niederalkoxy-oder Nitrogruppe oder besonders ein Wasserstoffatom ist und die Buchstaben   n und    < mD fiir    die   Zahlen I    oder 2 stehen, wobei die Reste   R,    gleichartig oder verschieden sein können.



   Speziell zu erwähnen sind folgende Verbindungen : das   9- (2-Methylamino-äthoxy)-9, 10-dihydro-   
9,10-äthano- (1, 2)-anthrazen, das   9-(2-Methylamino-propoxy)-9,    10-dihydro
9,1 0-äthano-(1, 2)-anthrazen, das   9-(9-Dimethylamino-I-methyl-äthoxy)-9, 1 0-dihydro-   
9,1'Säthano-(l, 2)-anthrazen, das   9- (2-Diäthylamino-athoxy)-9, 10-dihydro-   
9,10-äthano- (1, 2)-anthrazen und insbesondere das   9-(2-Dimethylamino-äthoxy)-9, 1 0-dihydro-   
9,1 0-äthano- (1, 2)-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids an Meerschweinchen bei peroraler Gabe in Dosen von 0,1 bis 1,0   mg/kg    eine   ausgesprochene    Schutzwirkung gegenüber Tod durch i. v. Injektion von Histamin aufweist.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden   9-Aminoalkoxy-9,      10-    dihydro-9,10-äthano- (1,2)-anthrazen, das an der Aminogruppe einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest trägt, diesen durch Hydrolyse abspaltet.



   Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen.



  Ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest ist z. B. eine Acylgruppe, z. B. die einer Fettsäure, wie ein Alkanoylrest, vor allem ein niederer   Alkanoylrest,    z. B. der Acetylrest, oder ein Benzoylrest, Phenylalkanoylrest oder   Carbalkoxyrest,    z. B. der   tert.-Butyloxycarbonyl-    rest, oder ein Aralkoxycarbonylrest, z. B. der Carbobenzoxycarbonylrest, oder eine gegebenenfalls substituierte   Alkyliden-ammoniumalkyl-1-gruppe,    z. B. eine   Benzylidenammoniumalkyl-1-gruppe.   



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten   abwandeln,    einführen oder abspalten.



   So kann man in erhaltene primäre oder sekundärc Aminogruppen in üblicher Weise noch weitere Substituenten einführen.



   Beispielsweise kann man die Aminogruppe alkylieren, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen. Als reaktionsfähige Ester kommen dabei insbesondere die oben genannten in Betracht.



  Die Alkylierung kann auch reduktiv erfolgen, das heisst durch Umsetzung mit einer entsprechenden Carbonylverbindung und anschliessende oder gleichzeitige Reduktion.



   Ebenso lassen sich andere Substituenten im Molekül in üblicher Weise abwandeln, z. B. Nitrogruppen an den aromatischen Resten zu Aminogruppen reduzieren.



   Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An-oder Abwesenheit von   Verdünnungs-,      Kondensations-und ; oder katalytischen    Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss, durchgeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und   Ausgangs-    stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form   ihrt-r    Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-,   Mono-,    Sesqui-oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder   Ionen-    austauschern, in die freien Basen übergeführt werden. 



  Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : HalogenwasserstoffsÏuren, Schwefelsäuren, PhosphorsÏuren,   Salpeter-    säure, PerchlorsÏure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malin-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ;

   Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-p-Hydroxybenzoe-Salicyl-oder p-AminosalicylsÏure, Embonsaure,   Niethansulfon-,    ¯thansulfon-, HydroxyÏthansulfon-, ¯thylensulfonsÏure ;   Halogenbenzolsulfon-,    Toluolsulfon-, NaphthalinsulfonsÏuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Diese   od ? r    andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, k¯nnen auch zur Reinigung der erhaltenen Base n dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter d : n freien Basen   sinn-und    zweckgemäss,   gegebenenfalls auch dic entsprechenden Salze    zu verstehen.



   Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die f r enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe   go-beignet    sind, cnthalten.



   Im folgenden Bcispiel sind die Temperaturen in   Celsiusgradcn angegcben.



   Bcispiel       10,    0 g   N-Carbäthoxy-9-methylaminoäthoxy-9,    10dihydro-9, 10-Ïthano-(1,2)-anthrazen werden wÏhrend   15 Stunden    gekocht in einer Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 10 ml   Tasser    und 90 ml   Athylenglykol.   



  Anschliessend gibt man   400    ml Wasser zu und extrahiert mit ¯ther. Der nach dem Eindampfen des Äthers verbleibende Rückstand wird in 30 ml. ¯thanol gel¯st und anschlie¯end mit 5   ml    lOn Salzsäure in Athanol versetzt. Auf   Zugabc    von Äther   kristallisicrt    das Hy  drochlorid    des   9-lslcthylaminoäthoxy-9,    10-dihydro9,10-äthano- ( 1, 2)-anthrazens der Formel
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 das nach Umkristallisation aus Methanol- ¯ther bei   256-258'schmilzt.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   N-Carb-    Ïthoxy - 9 - methylaminoÏthoxy - 9,   10-dihydro-9,    10  äthano- ( !,    2)-anthrazen kann wie folgt hergestellt werden :
10,0 g 9-DimethylaminoÏthoxy-9,   10-dihydro-9,    10 Ïthano-(1,2)-anthrazen werden mit 15,0 g Chlor  ameisensäureathylester    in 100   ml    Benzol während 10 Stunden unter Rückfluss gekocht..   Anschli sscnd    gibt man 100 ml I n Salzsäure zu und trennt die Benzolschicht   ab.    Nach dem   E. ndampfen    des Benzols verbleibt das rohe N-Carbäthoxy-9-methylaminoäthoxy9,10-dihydro-9, 10-Ïthano-(1,2)-anthrazen als Íl.



   Auf analoge Weise kann man das    2-Chlor-9- (methylaminoäthoxy)-9, 10-dihydro-   
9,10-äthano- ( 1, 2)-aWhrazen-hydrochlorid    (F.    nach Umkristallisation aus ¯thanol-¯ther
235-237 ) herstellen.



   Durch N-Substitution so erhaltener Verbindungen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
9-(2-DiÏthylamino-Ïthoxy)-9,10-dihydro-9,10   Ïthano-anthrazen-hydrochlorid, F. 228-230@;
9- (2-Diäthylamino-äthoxy)-9, 10-dihydro-9, 10-       äthano-anthrazen-llydrochlorid,    F. nach Um    liristallisation    aus   Athanot-Athcr 152-153     ;   
9- (2-Dimethylamino-I-methyl-athoxy)-9, 10- d ihydro-9, 10-äthano- (1, 2)-anthrazen-    hydrochlorid, F. 179-180¯;

      2-Chlor-9- (2-dimcthy) amino-athoxy)-9,    10 dihydro-9, 10-Ïthano-(1,2)-anthrazen hydrochlorid, F. 177-180¯ ;
N-Methyl-2-[9,10-dihydro-9,10-Ïthano-(1, 2)   anthryl- (9)-oxy-methyl]-piperidin,   
F. des Hydrochlorids   243-244     ;    2-C'hlor-9- (N-benzyl-N-methyl-aminoäthoxy)-   
9,10-dihydro-9, 10-Ïthano-(1, 2)-anthrazen hydrochlorid, F. 125-128¯ ;    9- (N-Benzyl-N-nethyl-aminoäthoxy)-9, 10-    dihydro-9, 10-Ïthano-(1,2)-anthrazen,
F.   112-115 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls wei ter substituierten 9,10-Dihyd ro-9, 10-äthano- (I, 2) anthrazenen, die in 9-Stellung einen Aminoalkoxyrest aufweisen, wobei das Stickstoffatom mit dem Alkylenrest zu einem Ring verbunden sein kann und das Sauerstoffatom vom Stickstoffatom der Aminogruppe durch mindestens zwei KoMenstoffatome getrennt ist. und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden 9-Aminoalkoxy-9, 10-dihydro- 9, ! 0-äthano- (I, 2)-anthrazen, das an der Aminogruppe einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest tragt, diesen durch Hydrolyse abspaltet.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der durch Hydrolyse abspaltbare Rest ein Acylrest ist.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der durch Hydrolyse abspaltbare Rest ein Alkanoylrest, ein Phenylalkanoylrest odcr ein Carbalkoxyrest ist.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit primären oder sckundaren Aminogruppen N-alkyliert.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche I bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Aminoalkoxy-9, 10-dihydro-9, 10 - Ïthanoanthrazene der Formel EMI4.1 herstellt, worin ¸A¯ eine Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche das Sauerstoffatom vom Rest R durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, R eine Di-niederalkylamulo-oder Mono-niederalkyl- aminogruppe, Ri ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Niederalkyl-, Nieder- alkoxy-oder Nitrogruppe ist und die Buchstaben na und ems für die Zahlen 1 oder 2 stehen, wobei die Reste R, gleichartig oder verschieden sein können.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet,. dass man 9-Aminoalkoxy-9, 10-dihydro9,10-äthano-anthrazenc herstellt, in denen ein Substituent der Aminogruppe mit dem Alkylenrest verbunden ist.

   6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Aminoalkoxyrest ein N-Alkyl- pyrrolidinyl-3-alkoxyrest oder ein N-Alkyl-piperidyl-3- oder-4-alkoxyrest ist.

   7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

   8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche I bis 3, dadurch gekennzeichnet, dal3 man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.