CH397658A

CH397658A - Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazene

Info

Publication number: CH397658A
Application number: CH1430964A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Schmidt; Max Dr Wilhelm; Kurt Dr Eichenberger
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1964-11-29
Filing date: 1964-11-29
Publication date: 1965-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkyl-9 , 10-dihydro-9, lO-äthano- (1 2)-anthrazene
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 9-Aminoalkyl -9,10 - dihydro - 9,10 äthano-(1,2)-anthrazenen der Formel
EMI1.1
worin A eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppe und Alk einen Alkylenrest bedeutet, und die gegebenenfalls in einer oder mehreren der Stellungen 1-8 und 10 substituiert sein können, ihren quaternären Ammoniumderivaten oder Salzen.

In den neuen Verbindung kann die Aminogruppe des Amino-alkylrestes unsubstituiert sein. Vorzugsweise ist sie jedoch mono- oder disubstituiert. Dabei kommen als Substituenten vor allem niedere Kohlenwasserstoffreste in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/oder durch freie Hydroxy-, Aminooder Mercaptogruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, substituiert sein können.

Als Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen: Alkyl- oder Alkylenreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl- oder Methallylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl- oder -alkenyl-alkylreste, wie Cyclopentyloder Cyclohexylmethyl-, -äthyl- oder -propylreste, Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie Phenylmethyl-, -äthyl-, -vinyl- oder -propylreste, oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Phenylreste, oder Alkylen- oder Alkenylenreste, wie z. B.

Butylen (1,4), Pentylen-(1,5), 1,5 - Dimethyl- pentylen- (1,5), Hexylen-(1, 6), Hexylen-(1, 5). Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B.

Alkoxyalkyl- oder Oxa-cycloalkyl-alkylreste, wie Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Propoxyäthyl,
Butoxyäthyl, Methoxypropyl, Methoxyäthoxy äthyl,
Tetrahydrofurylmethyl, Methylmercaptoäthyl,
Oxa-, Aza- oder Thiaalkylen- oder -alkenylenreste, wie 3-Aza-, Oxa- oder Thiapentylen-(1,5),
3-Aza-hexylen-(1,6), 1,5-Dimethyl-3-aza- pentylen-(1,5), 3 -Methyl-3-aza-pentylen-( 1,5) oder 3 -Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-( 1,5).

Die Aminogruppe ist vor allem eine Di-niederalkyl-aminognippe, wie die Dimethylamino-, Diäthylamino-,
Dipropylamino-, N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe, wie die N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclo- hexylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino oder Thia-morpholinogruppe, wie die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,
Piperazino-, N-Methyl-, N-Äthyl- oder
N-ss-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe.

Als vierter Substituent an einer quaternären Ammoniumgruppe sind vor allem niedere Alkyl- oder Alkenylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Allyl- oder Propylreste, Benzylreste oder Phenoxy-niederalkylreste, wie der Phenoxyäthylrest, zu erwähnen.

Der die genannte Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende Alkylenrest ist vor allem ein niederer, gerader oder verzweigter Alkylenrest, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie der Methy len-, Athylen-(1,2)-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(1,3)-, Butylen-(1,2)-, Butylen-(1,3)-, Butylen-(2,3)- oder Butylen-(1,4)-rest,
Die neuen Verbindungen können noch weiter substituiert sein. So können sie z.

B. in den Stellungen 1-8 des Anthrazenringes oder an sonstigen aromatischen Ringen niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkylendioxy-oder Alkylmercaptogruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, Alkylsulfonyl-, Alkanoyl-, Nitro- oder Aminogruppen tragen, wobei als Alkylreste z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, i-Butyl, tert. Butyl, als Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkylendioxygruppen die Methoxy-, Athoxy-, Allyloxy- oder Methylendioxygruppe, als Alkylmercaptogruppen die Methyl- oder Äthylmercaptogruppe, und als Alkanoylreste vor allem der Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylrest zu nennen sind.

In 10-Stellung können die neuen Verbindungen vor allem einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen der oben genannten niederen Alkyl-oder Alkenylreste, oder auch ein Halogenatom aufweisen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentralhemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B.

Mezcalin, sowie durch eine Hemmung der spinalen RefiexübertragLmg gekennzeichnet ist, und können daher als beruhigende und tranquillisierende Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie eignen sich aber auch als Zusätze zu Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungsverwertung bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Besonders wertvoll sind die 9 -Amino-alkyl-9, 10- dihydro-9, 1 0-äthano-( 1 ,2)-anthrazene und ihre Salze, in denen der Alkylenrest in 9-Stellung ein Methylenoder Äthylen-(1, 2)-rest ist, und vor allem diejenigen darunter, in denen die Aminogruppe tertiär, vorzugsweise eine Di-niederalkyi oder Cycloalkyl-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-, N-Äthylpiperazino-oder N-ss Hydroxyäthyl-piperazinogruppe ist.

Besonders zu erwähnen sind die Verbindungen der Formeln
EMI2.1
und ihre Salze, worin A eine tertiäre Aminogruppe, besonders eine der zuletzt erwähnten Aminogruppen ist, und speziell das 9-Diäthylamino-methyl-, 9-Di methylamino-methyl- oder 9-N-Cyclopentyl-N-methyl amino-methyl-9, 1 0-dihydro-9, 1 0-äthano-( 1 2)-anthra- zen und ihre Salze und das 9-ss-Diäthylamino-äthyl-, oder 9-ss-N-Cyclopentyl - N-methylamino-äthyl - 9,10- dihydro-9, 1 0-äthano-(1 ,2)-anthrazen und ihre Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man in 9-Aminoalkyl-anthrazenen, ihren quaternären Ammoniumderivaten oder den Salzen davon den 9,1 0-Äthano-(1 2)-rest durch Umsetzung mit Äthylen einführt. Zweckmässig geschieht dies nach der Methode von Diels-Alder, wobei je nach der Reaktionsfähigkeit der Anthrazenverbindungen gegebenenfalls höhere Temperaturen und/oder Drücke und/oder die Verwendung von Katalysatoren erforderlich sein können.

In erhaltene primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen lassen sich in üblicher Weise noch weitere Stickstoffsubstituenten einführen, z. B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern, z. B. den oben genannten, der entsprechenden Alkohole oder nach der Methode der reduktiven Alkylierung unter Verwendung der entsprechenden Carbonylverbindungen oder durch Acylierung mit Carbonsäuren und Reduktion der erhaltenen N-Acylverbindungen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.

Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Hydroxymaleinsäure,
Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure,
Phenylessigsäure,
4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure,
Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure,
Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure,
2-Phenoxybenzoesäure,
2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder
Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.

Quaternäre Ammoniumsalze können auch z. B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxyd auf die Ammoniumhalogenide oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate oder unter Verwendung von basischen Ionenaustauschern in die Ammoniumhydroxyde übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze enthalten werden können. Dieser Austausch kann auch direkt unter Verwendung geeigneter Ionenaustauscher stattfinden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimit telträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Temperaturen sind im folgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
In eine in einem Autoklaven befindliche Lösung von 10 g 9 -Dimethylamino-methy1 -anthrazen in 300 cm3 Benzol leitet man bis zu einem Druck von 45 Atmosphären Äthylen ein und erhitzt hierauf das Gemisch 12 Stunden auf 1700. Die Benzollösung wird nach beendeter Reaktion mit 2-n Salzsäure ausgeschüttelt, der saure Extrakt durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt das gebildete 9-Dimethylamino-methyl-9,10- dihydro-9, 1 0-äthano-(1, ,2)-anthrazen der Formel
EMI3.1
das durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure und Diäthyläther in das Hydrochlorid vom F. 2340 übergeführt wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-Dimethylaminomethyl-anthrazen wird z. B. wie folgt hergestellt:
20 g 9-Chlormethyl-anthrazen werden mit 10 g Dimethylamin in 100 cm3 Äthanol während 5 Stunden im Autoklaven auf 1000 erwärmt. Das Reaktionsgemisch dampft man anschliessend im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Äther und schüttelt die Lösung mit 2-n Natronlauge aus. Nach dem Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung verbleibt das 9-Dimethylamino-methyl-anthra- zen, das nach Kristallisation aus Äthanol bei 65-660 schmilzt.

In ähnlicher Weise, ausgehend von der in 9-Stellung entsprechend substituierten Verbindung erhält man 9-Diäthylamino-methyl-9, 1 0-dihydro-9 1 0-äthano- (1,2)-anthrazen vom F. 112-1150 (aus Äthanol), Hydrochlorid F. 243-2450; 9-(ss-Phenyl-äthyl-amino- methyl)-9,10 - dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazenhydrochlorid vom F. 253-2550 (aus Äthanol-Äther); 9-(n-Butylamino-methyl)-9,10-dihydro -9,10-äthano (1,2)-anthrazen vom F. 76-780 (aus Äthanol); 9 Methylaminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)anthrazen-hydrochlorid vom F. 320-3220 (aus Methanol);

9-Methyl-äthylaminomethyl)-9,10-dihydro 9,1 0-äthano-(1 ,2)-anthrazen vom F. 77-79 0 (aus Methanol), Hydrochlorid F. 235-2360; 9-Aminomethyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen-hydrochlorid vom F. 313-3150. 9-y-Dimethylamino Propyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen vom F. 88-900, Hydrochlorid F. 205-2060; 2- oder
3-Chlor-9-methylamino-methyl -9,10-dihydro-9,10- äthano-(1,2)-anthrazen-hydrochlorid, F.223-226 aus Wasser; 1,5-Dichlor-9- dimethylamino-methyl- 9,10-dihydro=9,10-äthano-(1,2)-anthrazen-hydrochlorid, F. 158-1630.

Claims

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkyl 9,1 0-dihydro-9 1 0-äthano.( 1 2)-anthrazene der Formel EMI3.2 worin A eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Aminogruppe und A1k einen Alkylenrest bedeutet und die gegebenenfalls in einer oder mehreren der Stellungen 1-8 und 10 substituiert sein können, deren Salzen oder quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in 9 Aminoalkyl-anthrazenen, ihren Salzen oder quaternären Ammoniumderivaten den 9, 10-Sithano-(1, 2)- rest durch Umsetzung mit Äthylen einführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man den 9,10-Äthano-(1,2)-rest in 9-Aminomethyl- oder -äthyl-9,1 O-dihydro-anthrazene, worin die Aminogruppe disubstituiert ist, einführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den 9,10-Äthano-(1,2)-rest in eine Verbindung der Formeln EMI4.1 einführt, worin A eine Di-niederalkyl- oder Niederalkyl-cycloalkyl-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, N Äthylpiperazino- oder N-ss-Hydroxy-äthyl-piperazinomethylgruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man den 9,10-Äthano-(1'2)-rest in eine Verbindung der Formeln EMI4.2 einführt, worin A eine Diäthylamino-, Dimethylamino oder N-Cyclopentyl-N-methyl-amino-Gruppe bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man von 9-n-Butylamino-methyl 9,10-dihydro-anthrazen ausgeht.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von 9-ss-Phenyläthyl-amino methyl-9, 1 0-dihidro-anthrazen ausgeht.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene primäre oder sekundäre Amine in sekundäre bzw. tertiäre Amine überführt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I oder Unteranspruch 6 erhaltenen tertiären Aminen zur Herstellung von quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die tertiären Amine mit quaternisierenden Mitteln behandelt.