CH488655A - Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkoxy-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazene - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung neuer   9-Aminoalkoxy-9,    10-dihydro-9,10-äthano- (l, 2)-anthrazene
Die Erfindung betrifft die Herstellung von   gegc-      benenfalls    weiter substituierten   9-Aminoalkoxy-9,      10-    dihydro-9,   10-athano- (1, 2)-anthrazenen    mit dem Kern der Formel
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 wobei das Stickstoffatom mit dem Alkylenrest zu einem Ring verbunden sein kann und in der Aminoalkoxygruppe das Sauerstoffatom vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und ihren Salzen.



   In den neuen Verbindungen kann die Aminogruppe des Aminoalkylrestes unsubstituiert sein. Vorzugsweise ist sie jedoch mono-oder disubstituiert. Dabei kommen als Substituenten vor allem niedere   ali-    phatische, cycloaliphatische, araliphatische oder   aroma-    tische Kohlenwasserstoffreste in Frage, wobei die aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Reste auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen   uns'ioder    mit dem Alkylenrest verbunden sein können und wobei aliphatische.



  Reste durch freie Hydroxy-, Amino-oder Mercaptogruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und aromatische Gruppen durch niedere Alkyl-,   Alkoxy-oder Alkenyloxygruppen,    Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, wie z.   B.    die weiter unten genannten, substituiert sein können.

   Als niedere Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen : niedere   Alkyl-oder Alkenylrestc, wic Methyl-, Athyl-,    Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in be  liebiger    Stelle verbundene Butyl-,   Pentyl-,    Hexyl-oder   Heptylreste,      Allyl-oder      Methallylreste,    unsubstituierte   oder alkyl-substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-    reste, wie   Cyclopentyl-,    Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclo  pentenyl-, Cyclohexenylreste, unsubstituierte oder      alkyl-substituierte    Cycloalkyl-oder-a ! kenylalkylreste, wie Cyclopentyl- oder Cyclohexenylmethyl-, -Ïthyloder-propylreste,   Aralkyl-oder      Aralkenyl-,

      wie   Phenylmethyl-,-äthyl-,-vinyl-oder-propylreste, oder    Aryl-, insbesondere Phenylreste, oder   Alkylen-oder    Alkenylenreste, wie z. B.   Butylen- (1,    4), Pentylen- (1, 5),    1,    5-Dimethyl-pentylen- (1, 5),   Hexylen- (1,    6),   Hexylen-    (1,5). Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z.

   B.   Alkoxyalkyl-oder Oxa-cycloalkylalkyl-    reste, wie   Mcthoxyäthyl,    ¯thoxyÏthyl,   Propoxyäthyl,      Butoxyäthyl,    Methoxypropyl,   Methoxyathoxyäthyt,      Tetrahydrofurylmethyl, Methylmercaptoathyl,    Oxa-,   Aza-oder Thiaalkyln-oder-alkenylenreste,    wie 3-Aza-, Oxa-oder Thiapentylen-(1,5). 3-Azahexylen (1,6),   1,      5-Dimethyl-3-aza-p ; : ntylen- (1, 5), 3-Methyl-3-      aza-pentylen- (1,    5) oder   3-Hydroxyaahyl-3-aza-pentylen-    (1, 5).

   Die Aminogruppe ist vor allem cine Dinieder  alkylaminogruppe, uie    die Dimethylamino-, DiÏthylamino-, Dipropylamino-,   N-Methyl-N-äthylaminogruppe,    eine   N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe,    wie dic N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclohexylgruppe, eine   N-Di-cycloalky (aminogruppe, eine gegebenenfalls      C-niederalkylierte      Pyrrolidino-,    Piperidino-,   Morpho-      lino-, Thio-morpholino-,    Piperazino-oder   N-Nieder-    alkyl oder   Hydroxy-niederalkyl-piperazinogruppe,    wie die Pyrrolidino-, Piperidino-,   PMorpholino-,    Piperazino-, N-Methyl-N-Ïthyl- oder N-¯-HydroxyÏthylpiperazinogruppe.

   Die Aminogruppe kann aber auch eine Mono  niederatkytaminogruppe, wie    die Methylamino-, Athylamino-, Propylamino-oder   N-Cycloalkyl-aminogruppz    sein.



     Aminoaikoxyreste, bei dene. i    ein Substituent der Aminogruppe mit dem Alkylenrest verbunden ist, sind   beispielsweise N-A4lkyl-pyrrolidinyl-3-alkoxyreste oder N-Alkylpiperidyl-3-oder--'',-alkoxyreste.   



   Der die   endstandige    Aminogruppe mit dem am Kern sitzenden Sauerstoffatom verbindende Alkylenrest ist vor   allez    ein niederer,   gerader oder verzweig-    ter Alkylenrest, vorzugsweise mit 2-4 Kohlenstoffatomen, wobei die endständige Aminogruppe vom am Kern sitzenden Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie z. B. der Propylen (1,2)-,   Propylen- (1,    3)-,   Butylen- (1,    2)-,   Butylen- (1, 3)-,      Butylen- (2, 3)- oder Butylen- (1,    4)-rest, oder ganz besonders ein solcher mit zwei Kohlenstoffatomen, wie ein   Athylen- (1,    2)-rest. Die Alkylengruppe kann auch mit einem Substituenten der Aminogruppe verbunden sein.



   Die neuen Verbindungen können noch weiter substituiert sein. So können sie z.   B.    in den Stellungen   11    und 12 durch niedere Alkylreste, wie   z.    B. die genannten, substituiert sein.



   Ferner können sie z. B. in den Stellungen 1-8 des Anthrazenringes niedere Alkyl-, Alkoxy-oder Alkenyloxy-oder Alkylmercaptogruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, oder das   Pseudohalogen    Trifluormethyl, Alkylsulfonyl-, Alkanoyl-, Nitro-oder Aminogruppen tragen, wobei z. B. als Alkylreste der Methyl-, Athyl-, Propyl-,   Isopropyl-,    Eutyl-, i-Butyloder tert.-Butylrest, als Alkoxy-oder   Alkenyloxy-    gruppen die Methoxy-, Athoxy-,   Allyloxy-oder    Methylendioxygruppe, als   Alkylmercaptogruppen    die Methyl-oder   Athylmercaptogruppe    und als Alkanoylreste vor allem der Acetyl-, Propionyl oder Butyrylrest zu nennen sind.

   In 10-Stellung können die neuen Verbindungen vor allem einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen der oben genannten niederen   Alkyl-oder    Alkenylreste, oder auch ein Halogenatom aufweisen.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer antiallergischen Wirkung insbesondere eine Anti  histamin-Wirkung    auf, wie sich im Tierversuch, z. B. am Meerschweinchendarm, und beim Histaminschock zeigt. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie z. B. an Mäusen, eine   Anti-Mescalin    Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Antihistaminika und Antiallergica und psychotrope Pharmaka Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders wertvoll sind 9-Aminoalkoxy-9, 10-dihydro-9,   1 0-äthano-(1, 2)-anthrazene    der Formel
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 worin ¸A¯ eine Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die das Sauerstoffatom vom Rest R durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, vor allem den Athylen- (1, 2)- oder den   Propylen- (1,    3)-rest, R ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder Piperazinorest, z.

   B. ein   N-Niederalkylpiperazinorest    oder ein N-   (2-Hydroxyathyl)-piperazinorest,    vor allem aber eine Di-niederalkylamino-oder   Mono-niederalkyl-    aminogruppe, R, ein Halogenatom, eine   Trifluor-      methyl-,    Niederalkyl-, Niederalkoxy-oder Nitrogruppe oder besonders ein Wasserstoffatom ist und die   Buchstaben   na und   1118, fiir die Zahlen I    oder 2 stehen, wobei die Reste   Ri    gleichartig oder verschieden sein können.



   Speziell zu erwähnen sind folgende Verbindungen :   das 9- (2-Methylamino-äthoxy)-9, 10-dihydro-   
9,10-äthano- (1, 2)-anthrazen,   das 9- (2-Methylamino-propoxy)-9, 10-dihydro-   
9,10-äthano- ( 1,2)-anthrazen, das   9-(2-Dimethylamino-I-methyl-äthoxy)-9, 1 0-dihydro-   
9,1 Säthano-(I, 2)-anthrazen, das   9-(2-Diäthylamino-äthoxy)-9, 1 0-dihydro-   
9,10-äthano-(1,2)-anthrazen und insbesondere das   9-(2-Dimethylamino-äthoxy)-9, 1 0-dihydro-   
9,   I Säthano-(I, 2)-anthrazen,    das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids an Meerschweinchen bei peroraler Gabe in Dosen von 0,1 bis 1,0   mg/kg    eine   ausgesprochene    Schutzwirkung gegenüber Tod durch i. v. Injektion von Histamin aufweist.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechende   9-Aminoalkoxy-anthrazene    einen   Athano- (1,    2)-rest durch Umsetzung mit einem entsprechenden gegebenenfalls substituierten Äthylen einf hrt.



   Die Einführung eines   Athano- (1,    2)-restes kann in üblicher Weise erfolgen. Zweckmässig geschieht dies unter Verwendung der entsprechenden Athene, vor allem Athylen, nach der Methode von Diels-Alder, wobei je nach der Reaktionsfähigkeit der   1,      2-Doppel-    bindung gegebenenfalls höhere Temperaturen und/oder Drucke und/oder die Verwendung von Katalysatoren erforderlich sein können.



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten   abwandeln,    einführen oder abspalten.



   So kann man in erhaltene primäre oder sekundäre Aminogruppen in üblicher Weise noch weitere Substituenten einführen.



   Beispielsweise kann man die Aminogruppe alkylicren, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern   von Alkanoien. A) s reaktionsfähige    Ester kommen dabei insbesondere die oben genannten in Betracht.



  Die Alkylierung kann auch reduktiv erfolgen, das   heif3t    durch Umsetzung mit einer entsprechenden Carbonylverbindung und anschliessende oder gleichzeitige Reduktion.



   Ebenso lassen sich andere Substituenten im Molekül in üblicher Weise abwandeln, z B. Nitrogruppen an den aromatischen Resten zu   Aminogruppen redu-    zieren.



   Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An-oder Abwesenheit von   Verdünnungs-,    Kondensations-und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen   GefäLS,    durchgeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung   inbegriffenen    Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-,   Sesqui-oder    Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder   Ionen-    austauschern, in die freien   Basen iibcrgefiihrt werden.    



  Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt :   Halogenwasser-    stoffsÏuren, SchwefelsÏuren, PhosphorsÏuren, Salpetersäure, Perchlorsaure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-,   Glykol-,      Milch-,      Apfel-,    Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-,   Hydroxymalein-oder    Brenztraubensäure ;

   Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-p-Hydroxy  benzoe-Salicyl-oder    p-AminosalicylsÏure, Embonsäure,   Methansulfon-,    ¯thansulfon-, HydroxyÏthansulfon-, ¯thylensulfonsÏure ;   Halogenbenzolsulfon-,      Toluolsulfon-,      Naphthatinsutfonsäuren    oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, k¯nnen auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn-und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die f r enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.



   Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in C'elsiusgraden angegeben.



   Beispiel
15,0 g   9-Diäìhylaminoäthoxy-anthrazen    werden in 200   ml Toluol gelöst    und in einem Autoklav mit Athylen bei einem Druck von   70    At  während 24 Stunden auf   150'erwärmt.Anschliessend    wird das Re  aktionsgemisch eingedampft. Der. Rückstand tost    man in 50 ml Alkohol und gibt hierauf 10 ml 10n alkoholische   Satzsäure    zu. Auf Zusatz von Ather kristallisiert das   9-Diathvlaminoäthoxy-9, 10-dihydro-9, 10-äthano-      (1, 2)-anthrazen-hydrochlorid der Formel   
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 aus, das nach mehrmaligem   Umkristattisieren    aus   Methanot-Ather    bei   170-1723 schmilzt.   



   Das als   Ausgangsmaterial verwendete 9-Diäthyl-      amino-äthoxy-anthrazen kann wie folgt hergestellt    werden :
4, 6 g Natrium werden in   150    ml Athanol gegeben.



  AnschlieBend gibt man 38 g Anthron zu und erwärmt auf   5 (T. Unter Rühren    tropft man   hierauf 27    g Di ÏthylaminoÏthylchlorid zu. Nach 4 Stunden wird das ausgeschiedene Natriumchlorid filtriert. Das Filtrat dampft man zur Trockene ein, wobei das rohe 9-Di äthylaminoäthoxy-anthrazen zurückbleibt, dessen Hydrochlorid bei   156-159# schmilzt.   



   Auf analoge Weise kann man die folgenden Verbindungen herstellen :    9- (2-Diäthylamino-äthoxy)-9, 10-dihydro-9, 10  äthano- (I, 2)-anthrazen-hydrochlorid,   
F.   228-230     ;    9- (2-Dimethylamino-l-methyl-ähtoxy)-9,    10 dihydro-9,10-äthano- (l, 2)-anthrazen hydrochlorid, F.   179-1809 ;       2-Chlor-9- (2-dimethylamino-äthoxy)-9,10-    dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen hydrochlorid, F.   177-180#    ;

      N-Methyl-2- [9, 10-dihydro-9, 10-athano- ( 1,    2)   anthryl- (9)-oxy-methyl]-piperidin,    anthryl- (9)-oxy-methyl]-piperidin-hydrochlorid,
F.   243-244     ;    2-C'hlor-9- (N-benzyl-N-methyl-aminoäthoxy)-   
9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen hydrochlorid, F.   125-128Z    ;    2-Chlor-9- (methylamino-äthoxy)-9,    10-dihydro
9,10-äthano-(1, 2)-anthrazen-hydrochlorid,
F. nach Umkristallisation aus   Athanot-Ather       235-237'    ;

      9- (N-Benzyl-N-methyl-aminoäthoxy)-9,    10 dihydro-9,10-äthano- (t. 2)-anthrazen,
F.   112-115#    ;    9-Methylaminoäthoxy-9, 10-dihydro-9, 10-äthano-     (1, 2)-anthrazen-hydrochlorid, F.   225-227 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls weiter substituierten 9,10-Dihydro-9,10-äthano-(1,2)anthrazenen, die in 9-Stellung einen Aminoalkoxyrest aufweisen, wobei das Stickstoffatom mit dem Alkylen- rest zu einem Ring verbunden sein kann und das Sauerstoffatom vom Stickstoffatom der Aminogruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechende 9-Aminoalkoxy-an : hrazene einen Athano- (1, 2)-rest durch Umsetzuno mit einem entsprechenden, gegcbenenfalls substituierten. Whylen einführt.

   UNTERANSPRCCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Athylen selbst verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit primären oder sekundären Aminogruppen N-alkyliert.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche I und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Aminoalkoxy-9, 10-dihydro-9, 10-Ïthano anthrazene der Formel EMI3.2 herstellt, worin eAm ein :

   A) ky) engruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche das Sauerstoffatom von) Rest R durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, R ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder Piperazinorest, ein N-Niederalkylpipzrazinorest, ein N- (2 Hydroxyäthyl)-piperazinorest oder eine Di-niederalkyl- amino-oder Mono-niederalkylaminogruppe, Ri ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluor methyl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-oder Nitrogruppe ist und die Buchstaben na und ems für die Zahlen I oder 2 stehen,

   wobei die Reste Ri gleichartig od r verschieden sein können.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in denen ein Substituent der Aminogruppe mit dem Alkylenrest verbunden ist.

   5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Aminoalkoxyrest ein N-Alkyl- pyrrolidinyl-3-alkoxyrest oder ein N-Alkyl-piperidyl-3oder-4-alkoxyrest ist.

   6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteranspriiche 1, 2,4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.

   7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2,4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.