CH490329A

CH490329A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Cyclobutenderivates

Info

Publication number: CH490329A
Application number: CH33068A
Authority: CH
Inventors: Friedrich Dr Jenny Erwin; Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-06-14
Filing date: 1965-12-28
Publication date: 1970-05-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen Cyclobutenderivates
Gegenstand der Erfindung ist em Vertahren zur Herstellung des 1- (Athylaminomethyl)-5-methoxy-benzo- cyclobutens der Formel
EMI1.1

Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und zeichnet sich gegenüber anderen Verbindungen ähnlicher Struktur, z. B. den in der Schweizer Patentschrift Nr. 436 263 beschriebenen Benzocyclobutenverbindungen, aus. So weist sie insbesondere eine antitussive Wirkung an der Katze sowie eine elektiv hemmende Wirkung auf exspiratorische Akti vitäten auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der narkotisierten Taube nach Trachealverschluss, zeigt. Ferner besitzt sie im Tierversuch, z. B. am Kaninchen, eine Antimorphinwirkung.

Die neue Verbindung kann daher als Antitussivum und Analgeticum Verwendung finden. So zeigt sich beispielsweise bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindung in Form ihres Hydrochlorids in Dosen von 3-10 mg/kg an der Katze eine deutliche antitussive Wirkung und bereits in Dosen von 0, 3 mg/kg an der Taube eine ausgesprochene hemmende Wirkung auf expiratorische Aktivitäten, sowie bereits in Dosen von 0, 3 mg/kg am Kaninchen eine deutliche morphinantagonistische Wirkung.

Die neue Verbindung ist aber auch ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel
EMI1.2
an der OH-Gruppe methyliert.

Die Methylierung erfolgt vorzugsweise durch Um setzen mit Methylierungsmitteln, z. B. mit reaktionsfähigen
Estern von Methanol oder Diazomethan. Als reaktions fähige Ester kommen insbesondere die oben genannten in Betracht, z. B. Methylhalogenide,-sulfate oder ent sprechende Ester von Sulfonsäuren, wie Methyljodid,
Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäuremethylester. Zur
Methylierung mit den reaktionsfähigen Estern wird das l- (Äthylaminomethyl)-5-hydroxybenzocyclobuten vor zugsweise in Form seiner Salze, wie Metallsalze, insbe sondere der Alkalimetallsalze, z. B. dem Natrium-oder
Kaliumsalz eingesetzt oder man führt die Reaktion in
Gegenwart solche Salze bildender Kondensationsmittel, wie Alkalimetallalkoholaten,-hydriden oder Amiden, durch.

Die genannte Reaktion kann in an sich bekannter
Weise, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungs-und/ oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs stoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner
Salze. Die Salze des Endstoffs können in an sich bekann ter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anor ganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bil dung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind,
Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phos phorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder SulfonsÏuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, ¯pfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztrauben säure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-AminosalicylsÏure, EmbonsÏure, Methansulfon-, ¯thansulfon-, Hy droxyäthansulfon-,. tthylensulfonsäuren : Halogenbenzol- sulfon-, Toluolsulfon-, NaphthalinsulfonsÅauren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pirate. können auch zur Reinigung der erhaltenen Base diesen, indem man die Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen der Base in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfotgend unter der freien Base sinn-und zweckaemäss. gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Für die erfindungsgemÏssen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die neue Verbindung kann als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanz- liche Íle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tab) etten. Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als L¯sungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Ge gebenenf,. sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck-und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
100 mg 1- (Athylaminometliyl)-5-hydroxy-benzocyclo- buten-hydrochlorid werden in 20 ml absolutem Athanol gelöst und portionenweise inert 25 Stunden bei Raumtemperatur mit 4, 0 ml einer 0, 5-molaren ätherischen Dia zomethan-Losung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen und mit 2-n. wÏsseriger Sodalösung gewaschen. Die Methylen chlorid-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und mit Chlorwasserstoff in Essigester versetzt.

Das ausfallende Produkt schmilzt bei 155-159 . Durch Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 1- (Athyl- aminomethyl)-5-methoxy-benzocyclobuten-hydrochlorid der Formel
EMI2.1
das als farbloses Salz ausfäitt. Durch weiteres Umkri- stallisieren aus Äthanol-Essigester erhält man farblose Kristalle vom F. 169 - 171¯ #
Das als Ausgangsmateria ! verwendete 1- (Athylamino- methyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-hydrochlorid kann z. B. wie folgt erhalten werden :
77 g ¯-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-propionitril in 380 ml wasserfreiem und alkoholfreiem Methylenchlorid werden auf -75¯ gek hlt.

Bei dieser Temperatur tropft man unter Rühren eine auf -75¯ gek hlte L¯sung von
152 g Bortribromid in 480 ml wasserfreiem und alkoholfreiem Methylenchlorid zu. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und lässt über Nacht stehen. Dann zersetzt man das Gemisch vorsichtig mit Eiswasser und verdünnt mit Methylenchlorid, bis das Festprodukt in Lösung geht. Die organische Lösung wird fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. filtriert und eingedampft.

Man erhÏlt so ein rot-braunes ÖL das zu kristallisieren beginnt. Es wird in ¯ther aufgenommen und dreimal mit eiskalter 2-n. Natronlauge extrahiert. Die alkalische Phenolatlösung wird mit einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure und Wasser (1 : 1) unter Kühlung sauer gestellt und das freigesetzte Phenol mit ¯ther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so das - (3-Brom-4-hydroxyphenyl)-propionitril vom F. 82-87 .

Eine Lösung von 57,6 g-(3-Brom-4-hydroxyphenyl)- propionitril, 52,3 g Benzylbromid und 38,0 g wasserfreier Pottasche in 150 ml Isopropanol werden unter Rühren 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das ¯-[3-Brom-4 (benzyloxy)-phenyl]-propionitril vom Kp."170-182 , welches beim Stehen kristallisiert.

In eine aus 28, 0 g Natriummetall, 150 mg Eisen-IIInitrat und 800 ml flussigem Ammoniak hergestellte Na- triumamidl¯sung trÏgt man 69 g ¯-[3-Brom-4-(benzyloxy)-phenyl]-propionitril in 3 Minuten ein. Anschliessend rührt man noch ungefähr 30 Minuten bei der Siedetemperatur des flüssigen Ammoniaks. Dann tragt man vorsichtig portionenweise 88 g Ammoniumchlorid ein und lässt das Ammoniak verdampfen. In den trockenen Rückstand gibt man ungefähr 700 ml Wasser, rührt gut auf und extrahiert mit ¯ther. Die ätherische Lö- sung wird f nfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Die zurück- bleibende braune kristalline Masse wird aus 95%igem Äthanol umkristallisiert und ergibt das l-Cyano-5-ben- zyloxy-benzocyclobuten in Form von gelben Kristallen vom F. 107-109 .

30,6 g 1-Cyano-5-benzyloxy-benzocyclobuten werden in einem 2-Liter-Autoklaven in 500 ml absolutem Ätha- nol und 500 ml flüssigem Ammoniak bei 80-90 und einem Wasserstoffdruck von 80 at. in 2 Stunden zum Amin hydriert. Nach dem Erkalten lässt man das Ammoniak verdampfen und filtriert durch Diatomeenerde.

Das Filtrat wird im Vakuum bei 40 eingedampft und der Rückstand in Essigester gelöst und mit Chlorwasserstoff in Essigester versetzt. Dabei kristallisiert das 1- - (Aminomethyl)-5-benzyloxy-benzocyclobuten-hydrochlo- rid, F. 152 - 155¯.

6, 4 g 1-(Aminomethyl)-5-benzyloxy-benzocyclobuten werden mit 30 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Pyridin acetyliert. Das 1- (Acetylaminomethyl)-5- benzyloxy- benzocyclobuten kristallisiert aus und kann aus Alkohol umkristallisiert werden, F. l 11-113 .

7, 2 g rohes I- (Acetylaminomethyl)-5-benzyloxy-ben- zocyclobuten werden mit 2, 7 g Lithiumaluminiumhydrid in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran zum 1- (Athylami- nomethyl)-5-benzyloxy-benzocyclobuten reduziert. Das 1- (Äthylaminomethyl)-S-benzyloxy-benzocyclobuten-hydro- chlorid schmilzt bei 181-185 .

1, 5 g 1-(Äthylaminomethyl)-5-benzyloxy-benzocyclo- buten-hydrochlorid werden in 25 ml Äthanol mit Wasserstoff in Gegenwart von 15 () mg 10% iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur entbenzyliert. Nach etwa 4 Stunden ist ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft. Der glasige Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Methylenchlorid. Er kann aus Alkohol-Essigester umkristallisiert werden. Man erhält so das I- (Äthy ! aminome- thyl)-5-hydroxy-benzocyclobuten-hydrochlorid, F. 181 185 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des l-(Äthylaminomethyl)- -5-methoxy-benzocyclobutens und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel EMI3.1 an der Hydroxylgruppe methyliert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in Form ihrer Metallsalze einsetzt 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II in Gegenwart von Metallsalze bildenden kondensationsmitteln umsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2. dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylierung mittels reaktionsfähigen Estern von Methanol durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche I und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylierung mittels Methylhalogeniden durchf hrt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche I und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Dimethylsulfat methyliert.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche I und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Base in ihre Salze berf hrt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche I und 2. dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freie Base überführt.