CH496661A

CH496661A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Cyclobutenderivates

Info

Publication number: CH496661A
Application number: CH32768A
Authority: CH
Inventors: Friedrich Dr Jenny Erwin; Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-06-14
Filing date: 1965-12-28
Publication date: 1970-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen Cyclobutenderivates
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 1 -(Äthylaminomethyl)-5 -methoxy-benzocy- clobutens der Formel
EMI1.1

Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und zeichnet sich gegenüber anderen Verbindungen ähnlicher Struktur, z. B. den in der Schweizer Patentschrift Nr. 436263 beschriebenen Benzocyclobutenverbindungen, aus. So weist sie insbesondere eine antitussive Wirkung an der Katze sowie eine elektiv hemmende Wirkung auf exspiratorische Aktivitäten auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der narkotisierten Taube nach Trachealverschluss, zeigt. Ferner besitzt sie im Tierversuch, z. B. am Kaninchen, eine Antimorphinwirkung. Die neue Verbindung kann daher als Antitussivum und Analgeticum Verwendung finden.

So zeigt sich beispielsweise bei intravenöser Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindung in Form ihres Hy drochlorids in Dosen von 3-10 mg/kg an der Katze eine deutliche antitussive Wirkung und bereits in Dosen von 0,3 mglkg an der Taube eine ausgesprochene hemmende Wirkung auf exspiratorische Aktivitäten, sowie bereits in Dosen von 0,3 mg/kg am Kaninchen eine deutliche morphinantagonistische Wirkung.

Die neue Verbindung ist aber auch ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin Y' einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest bedeutet, hydrolysiert.

Ein durch Hydrolyse abspaltbarer Rest ist insbesondere ein Acylrest, z. B. ein Alkanoylrest, vor allem ein niederer Alkanoylrest, wie der Acetylrest, ein Benzoylrest, Phenylalkanoylrest, Carbalkoxyrest, z. B. der tert.

Butyloxycarbonyl-, Carbäthoxy- oder Carbomethoxyrest, oder ein Aralkoxycarbonylrest, z.B. ein Carbobenzoxyrest.

Die Abspaltung von Y' kann in üblicher Weise durch Hydrolyse, z. B. mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z. B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, erfolgen.

Die genannte Reaktion kann in an sich bekannter Weise, in Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Salze. Die Salze des Endstoffs können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, pHydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Argi nin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Base dienen, indem man die Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Base freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen der Base in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Die neue Verbindung kann als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.

Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
1,0 g 1 (N-Acetyl-äthylaminomethyD-5 -methoxy benzocyclobuten werden in 10 ml 90 igem Äthanol, das 1,3 g Natriumhydroxyd enthält, 36 Stunden gekocht.

Das Reaktionsgemisch wird dann bei 200 eingeengt und in Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen. Das Amin wird mit 2n Salzsäure extrahiert. Die wässerige Phase wird mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt und das freigesetzte Amin mit Ather ausgezogen, die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft. Durch Lösen des Rückstandes in Es igester und Versetzen mit Chlorwasserstoff in Essigester erhält man das 1-(Äthylaminomethyl)-5-methoxy- benzocyclobuten-hydrochlorid der Formel
EMI2.1
das als farbloses Salz ausfällt. Durch Umkristallisieren aus Athanol-Essigester erhält man farblose Kristalle vomF. 169-1710

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des 1-(Athylaminome- thyl)-5-methoxy-benzocyclobutens und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln EMI2.2 worin Y' einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest bedeutet, hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung, worin Y' einen Acylrest bedeutet, hydrolysiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung, worin Y' einen Alkanoylrest, einen Benzoylrest, einen Phenylalkanoylrest, einen Carbalkoxyrest oder einen Aralkoxycarbonylrest bedeutet, hydrolysiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit sauren Mitteln hydrolysiert.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Base in ihre Salze überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freie Base überführt.