CH491129A

CH491129A - Verfahren zur Herstellung 11-aminoalkylierter Dibenz(b,f)-1,4-oxazepine und Dibenzo(b,f)-1,4-thiazepine

Info

Publication number: CH491129A
Application number: CH754068A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Schmutz; Fritz Dr Hunziker; Martin Kuenzle Franz; Hamish Dr Russel Jeff
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1965-12-30
Filing date: 1965-12-30
Publication date: 1970-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung 11-aminoalkylierter Dibenz [b, f]-1, 4-oxazepine und Dibenzo [b, fl-1, 4-thiazepine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer I-aminoalkylierter Dibenzrb, f]-I, 4-oxazepine und Dibenzo [b, f]-1, 4-thiazepine der Formel
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sowie von Säure-Additionssalzen davon. In Formel I bedeutet A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 5 C-Atomen, die Reste R stellen Alkylgruppen mit je höchstens 3 C-Atomen dar und Z hat die Bedeutung eines Sauerstoff-oder Schwefelatoms.

Verbindungen entsprechend Formel I sowie ihre Säu- re-Additionssalze sind pharmakologisch aktive Stoffe und können als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendet werden. Sie besitzen eine stark dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem und kommen daher insbesondere als Neuroleptika, Neuroplegika, Tranquilizer, Anal- getika und auch als Antidepressiva in Betracht.

Die Verwendbarkeit als Neuroleptikum, Neuroplegikum oder Tranquilizer äussert sich pharmakologisch in starker Motilitätsdämpfung bei Mäusen, welche Wirkung bei Verbindungen der Formel I, in welchen A die Me thylengruppe bedeutet, sowie deren Säure-Additionssal- zen, insbesondere beim I I-Dimethylaminomethyi-dibenz- [b, f]-1, 4-oxazepin und seinen Säure-Additionssalzen, be- sonders ausgeprägt ist.

Die analgetische Wirkung ist bei Verbindungen der Formel I, in welchen A die Dimethylengruppe darstelit, sowie deren Säure-Additionssalzen, insbesondere beim 11-(ss-Dimethylamino)-äthyl-dibenz [b, f]-1, 4-oxazepin und seinen Saure-Additionssalzen, besonders stark ausgebildet.

Auf die Verwendbarkeit als Antidepressivum kann z. B. aus einem Antagonismus der Versuchssubstanzen gegenüber Tetrabenazin geschlossen werden, welcher sich besonders bei Produkten der Formel I, in welchen A die Trimethylengruppe bedeutet, sowie deren Säure-Addi- tionssalzen, insbesondere beim I (- (-Dimethylamino)- -propyl-dibenzo [b, f]-1, 4-thiazepin und seinen Säure-Ad ditionssalzen, zeigt.

Verbindungen gemäss Formel I erhält man, wenn man reaktionsfähige Ester von Alkoholen der Formel :
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worin A und Z die genannte Bedeutung haben, insbesondere die Halogenwasserstoffsäure-oder p-Toluol- sulfonsäureester, mit sekundären Aminen der Formel
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umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Erwärmen der Reaktionspartner in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Toluol.

Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Halogenwasser stoffsäureester von Alkoholen der Formel II können ihrerseits z. B. erhalten werden, wenn man 2-Amino-diphenyloxid oder 2-Amino-diphenylsulfid zunächst mit einem aliphatischen Halogencarbonsäurehalogenid der Formel X-CO-A-X umsetzt und dann einen dehydratisierenden Ringschluss durchführt. Halogenwasserstoffsäureester von Alkoholen der Formel 11, in welchen A die Methylengruppe bedeutet, können auch durch Halogenie- ren von 11-Methyl-dibenz[b,f]-1, 4-oxazepin oder 11-mye- thyl-dibenzo [b, f]-1, 4-thiazepin erhalten werden.

Die nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Basen sind in vielen Fällen kristallisierbar, sonst meistens im Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und besitzen genügende Basenstärke, um mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure. Malonäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäuren und dgl., in Wasser beständige Salze zu bilden, in welcher Form die Produkte ebenfalls verwendet werden können.

Beispiel I
0,525g 11-Brommethyl-dibenz [b, f]-1, 4-oxazepin, erhalten durch Bromieren von 11-Methyl-dibenz[b,f]-1, 4 -oxazepin, und 0, 246g Dimethylamin werden in 30 ml Toluol während zwei Stunden auf 100 C erwärmt. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und viermal mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Die sauren Auszüge werden hierauf mit 30% iger Natronlauge auf pH 9 eingestellt. Nach fünf- maligem Ausschütteln mit Äther werden die Ätherauszüge mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man 0,377 g 11-Dimethylaminomethyl-dibenz [b, f]-1, 4-oxazepin in Form eines farblosen Öls.

Das nach üblichen Methoden hergestellte Hydrochlorid dieser Base zeigt nach Kristallisation aus Methanol/Ather den Schmelzpunkt 192 bis 198 C (Zersetzung).

Bei analogem Vorgehen wie im vorerwähnten Beispiel erhält man aus den entsprechenden Ausgangsstoffen weiterhin z. B. die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Produkte. Darin haben die Reste R, Z und A die genannte Bedeutung. In der Kolonne rechts bedeutet Ac Aceton, Ae Äther, Me Methanol und Pe Petroläther.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung II-aminoalkylierter Dibenz [b, f]-1, 4-oxazepine und Dibenzo [b, f]-1, 4-thiazepine der Formel : EMI2.1 worin A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 5 C-Atomen bedeutet, die Reste R Alkylgruppen mit je höchstens 3 C-Atomen darstellen und Z ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeutet, sowie von Säure Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel : EMI2.2 worin A und Z die genannte Bedeutung besitzen, mit einem sekundären Amin der Formel EMI2.3 worin die Keste K die genannte Bedeutung haben, umsetzt, worauf man das erhaltene Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.

TABELLE Beispiel Z A EMI2.4 Physikalische Konstanten 2 -S- -CH2- -N(CH3)2 Hydrochlorid : Smp. 182-190 C (Zers. aus Me/Ae) Base : Smp. 110 - 122 C (Zers. : aus Ae/Pe) 3-0-Male-at : Smp. 110-11 6"C (Zers. : aus Ac/Ae) 4 -S- - (CH2)2- -N(CH3)2 Maleat : Smp. 134 - 137 C (Zers. : aus Essigester/Me/Ae) 5 -O- -(CH2)2- -N(CH2H5)2 Hydrochlorid: Smp. > 120 C (Zers. : aus Essigester/Me/Ae) CH3 Hydrochlorid : Smp. 175-194 C (Zers.. aus Äthanol/Ae) 6 -O- -CH- -N(CH3)2 7-S-- (CH,) Base : Sdp. 168-172 C/0, 07 Torr.

Oxalat : Smp. 173-175 C (aus Me/Ae) 8-0-- (CH2)3- -N(CH3)2 Base : Sdp. 150-160 C/0, 07 Torr.

Hydrochlorid : Smp. 171-174 C (aus Me/Ae)