CH491946A

CH491946A - Verfahren zur Herstellung von benzheterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH491946A
Application number: CH79369A
Authority: CH
Inventors: Damodaran Dr Nair Mohan; Thomas Dr George
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1966-11-29
Filing date: 1966-11-29
Publication date: 1970-06-15
Also published as: CH491945A; CH491948A; CH491947A; CH491949A

Description

Verfahren zur Herstellung von benzheterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von benzheterocyclischen Verbindungen mit dem Ringgerüst der Formel
EMI1.1
worin X ein Sauerstoff-oder ein Schwefelatom bedeutet, und welche in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandteile Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe und in 4-Stellung eine Oxo-, Thiono-oder Iminogruppe enthalten, und worin der aromatische Teil mindestens eine Nitrogruppe als Substituenten enthält, sowie Salzen von solchen Verbindungen.

X ist vorzugsweise ein Schwefelatom.

Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z. B. eine Cyangruppe oder eine Carboxamidogruppe, in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, insbesondere eine Carbo-niederalkoxygruppe, wie z. B. eine Carbomethoxy-oder Carbäthoxygruppe. Ein Acylrest ist zum Beispiel eine Alkanoylgruppe, insbesondere eine Niederalkanoyl-, in erster Linie eine Acetyl-, sowie eine For myl-, Propionyl-oder n-Butyrylgruppe.

Die neuen Verbindungen können auch weitere Substituenten enthalten. So können sie z. B. in 2-Stellung durch einen aliphatischen Rest, insbesondere einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-oder Isobutylgruppe, oder eine Niederalkenyl-, zum Beispiel Allyl-oder Methallylgruppe, oder durch einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine Cyclo alkyl-oder Cycloalkylalkylgruppe mit 3-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-methyl-oder Cyclohexyl-methylgruppe, substituiert sein.

Der Substituent in 2-Stellung kann auch einen aromatischen Rest, wie eine Phenylgruppe, oder einen araliphatischen Rest, wie eine Phenyl niederalkyl-, z. B. Benzylgruppe, bedeuten, wobei der aromatische Ring Substituenten, wie z. B. Niederalkylreste, Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Athoxy-, oder Pro pyloxygruppen, Halogen-, z. B. Chlor-, Brom-oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen oder Nitrogruppen enthalten kann.

Ausser Nitrogruppen kann der aromatische Teil des Moleküls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, welche irgendeine der zur Sub stitution geeignete Stelle einnehmen können, substituiert sein. Substituenten sind z. B. Niederalkylreste, wie die oben erwähnten Gruppen, Niederalkenyl-, wie Allyl- oder Methallylgruppen, Niederalkoxygruppen, wie die oben erwähnten Gruppen, Arylniederalkoxy-, wie Phenyl-niederalkoxy-, z. B. Benzyloxygruppen, Niederalkylmercapto-, z. B. Methylmercaptogruppen, Halogenatome, wie die oben erwähnten Halogenatome, Trifluormethyl-, gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, wie Amino-, Niederalkylamino-, z.

B. Methylamino-, Di-niederalkyl- amino-, z. B. Dimethylamino-, Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, z. B. Acetylamino-, Carbamoylaminooder Thiocarbamoylamino-, wie unsubstituierte oder N Phenyl-oder N-Niederalkyl-substituierte Carbamoyloder Thiocarbamoylamino-, oder Sulfonylamino-, zum Beispiel Phenylsulfonylaminogruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie die oben erwähnten Reste, oder Aryl-, z. B. Phenylgruppen, wobei Substituenten, insbesondere Phenylgruppen, in der oben erwähnten Weise substituiert sein können.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser ihren Wirkungen gegen Pilze, insbesondere gegen Trichophyton-Arten, zeigen sie Antivirus-Wirkungen gegen Sindbis-Virus, welche mittels Experimenten an Versuchstieren, wie Hamstern, nachgewiesen werden können, und in erster Linie Antiinfluenza-Wirkungen, z. B. gegen das Influenza-PR8-Virus, welche mittels Experimenten an Versuchstieren, wie Mäusen, bei subkutaner oder oraler Verabreichung nachgewiesen werden können. Sie können deshalb pharmakologisch oder in Form von Medikamenten Verwendung finden. Femer können sie auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch aktiven Verbindungen dienen.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Arylgruppe, insbesondere einen Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Athyl-oder Propylrest, oder in erster Linie ein Wasserstoffatom bedeutet, Rs für eine freie Carboxylgruppe, eine Carboxamidooder eine Cyangruppe, oder in erster Linie für eine Carbo-niederalkoxygruppe oder eine Niederalkanoyl-, besonders eine Acetylgruppe steht, und Y ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe, in erster Linie ein Sauerstoffatom darstellt, X für ein Sauerstoff-oder in erster Linie ein Schwefelatom steht und Ph eine mindestens eine Nitrogruppe und gegebenenfalls einen oder mehrere der oben erwähnten Substituenten enthaltende 1,

2-Phenylengruppe darstellt, sowie ihre Salze.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin Ri einen Niederalkylrest oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeutet, R2, eine Niederalkanoylgruppe oder eine Cyangruppe, vorzugsweise eine freie Carboxylgruppe oder eine Carbo-niederalkoxygruppe bedeutet, eine der Gruppen R8 und R., für eine Nitrogruppe und die andere für ein Wasserstoffatom oder einen der oben erwänten. den aromatischen Ring substituierenden Substituenten, insbesondere eine Niederalkyl-, z. B. Me thyl-, Äthyl-oder n-Propylgruppe, eine Niederalkoxy-, z. B.

Methoxy-oder Äthoxygruppe, ein Halogen-, zum Beispiel Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Amino-, wie N-Monoalkyl-amino-oder N, N-Dialkyl-amino-, N-Acylamino-, z. B. N-Niederalkanoyl-amino. N-Carbamoyl-amino-oder N-Sulfonylamino-, z. B. N-Phenylsulfonylaminogruppe, wie einen der oben erwähnten Reste, steht, sowie Salze.

Besonders wertvolle Verbindungen sind diejenigen der obigen Formel III, worin R3 und R, die 8-bzw. 7-Stel- lung einnehmen, und R,, ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel
EMI2.3
worin Ra ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, insbe sondere Methylgruppe, oder eine Niederalkoxygruppe bedeutet, R,. eine Nitrogruppe darstellt, und R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-oder Propylgruppe steht, oder Salze davon.

Im Hinblick auf ihre ausgeprägte Antivirus-Wirkung, insbesondere ihre Antiinfluenza-Wirkungen gegen das PRs-Virus, welche durch Experimente mit Versuchstie ren, wie Mäusen, nachgewiesen werden, sind besonders wertvoll das 3-Carboxy-7-nitro-4-oxo-pyrimidot2, 1] benzthiazol der Formel V
EMI2.4
oder dessen Niederalkylester oder Alkalimetallsalze, welche bei subkutaner oder oraler Verabreichung einer täglichen Dosis von 0, 05 bis 0, 2 g/kg hervorragende Antivirus-Wirkungen zeigen.

Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine benzheterocyclischen Verbindung mit dem Ringsystem der Formel I, die in mindestens einer der 6-, 7-, 8-und 9-Stellungen unsubstituiert ist, nitriert.

Die obige Reaktion kann in an sich bekannter Weise, wie z. B. durch Behandeln mit einem Gemisch von konzentrierter oder rauchender Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure, erfolgen. Dabei erhält man insbesondere Mononitroderivate, worin eine Nitrogruppe vorzugsweise die 7-Stellung des Ringsystems einnimmt, oder Dinitroderivate, worin die Nitrogruppen vorzugsweise die 7-und 9-Stellung einnehmen ; so führt z. B. die Nitrierung von 3-Carbäthoxy-4-oxo-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol zum 3-Ca rbä thoxy-7-nit ro-4-oxo-pyrimidol2, 1-b]- benzthiazol.

In erhaltene Verbindungen können innerhalb des vorgenannten Rahmens eine funktionell abgewandelte Carb oxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine freie oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. durch Hydrolyse, Alkoholyse, Umesterung oder Amidierung, und eine freie Carboxylgruppe in eine funk tionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. durch Ver estem oder Dehydratisieren eines Ammoniumsalzes, übergeführt werden.

Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können z. B. hergestellt werden, indem man eine benzheterocyclische Verbindung mit dem Ringsystem der Formel
EMI3.1
in welcher die 2-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierte Vinylaminogruppe, deren-Kohlenstoffatom eine reaktionsfähige abgewandelte Carboxylgruppe und eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe enthält, ringschliesst, und, wenn erwünscht, in einer so erhältlichen Verbindung eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe überführt.

Eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carb oxylgruppe hat die Formel
EMI3.2
worin X, ein Sauerstoffatom und Y1 eine zur Reaktion mit einer sekundären Aminogruppe unter Abspalten von Alkoholen, Säuren oder Thiolen befähigte Gruppe, zum Beispiel eine Niederalkoxy-, wie Methoxy-oder Äthoxy- gruppe, eine Niederalkylmercapto-, wie Methylmercaptogruppe, eine veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halo gen-, z. B. Chlor-oder Bromatom, oder eine durch Fettsäure veresterte Hydroxy-, z. B. Acetoxygruppe, oder durch eine Sulfonsäure veresterte Hydroxy-, z. B. eine Phenylsulfonyloxygruppe. darstellen, oder X, und Y, zusammen eine ¯ N-Gruppierung bilden.

Der Ringschluss wird vorzugsweise unter Erhitzen, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines eeeigneten Lö- sungsmittels und/oder von Kondensationsmitteln, wie Essigsäureanhydrid. Phosphoroxychlotid. konzentrierter Schwefelsäure oder Salzsäure, oder Polyphosphorsäure durchgeführt.

Die als Zwischenprodukte zur Herstellung der obigen Ausgangsstoffe verwendeten benzheterocyclischen Verbindungen können in an sich bekannter Weise herge- stellt, z. B. durch Umsetzen einer benzheterocyclischen Verbindung, enthaltend das Ringsystem der Formel
EMI3.3
welche in 2-Stellung eine primräe Aminogruppe enthält. oder eines Tautomeren davon mit einer Carbonylverbindung, welche am Carbonylkohlenstoffatom durch eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe enthaltende Methylgruppe substituiert ist, oder mit einem entsprechenden Enolderivat davon.

So können z. B. die Verbindungen durch Reaktion eines 2-Amino-benzthiazols oder eines 2-Amino-benzox azols mit einem Alkoxymethylen-, insbesondere einem Niederalkoxymethylen-malonsäureester,-cyanessigsaure- ester-, acetessigsäureester oder-malodinitril erhalten werden. Anstelle der Alkoxymethylenverbindungen kön- nen die entsprechenden Hydroxymethylenverbindungen oder deren Derivate, welche sich mit einer Aminfunktion unter Abspaltung von Wasser, Alkoholen oder Säuren umsetzen lassen, verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- mittels und/oder unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt.

Die Erfindung umfasst ebenfalls diejenigen Abän- derungen des vorliegenden Verfahrens, wonach man ein Ausgangsmaterial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes einsetzt.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll bezeichneten Verbindungen führen.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, welche ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden. So erhält man z. B. basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, wobei gegebenenfalls Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate gebildet werden kön- nen. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen sowie in andere Salze übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie alkalischen Reagenzien oder Ionenaustauschern, Salze mit Basen durch Behandeln mit sauren Mitteln, wie Säuren.

Eine freie Aminosäureverbindung kann Salze, insbesondere therapeutisch verwendbare Salze, mit Basen, zum Beispiel Alkalimetall-, Erdalkalimetall-oder Ammo niumsalzen, z. B. durch Behandeln mit Metallhydroxy- den, insbesondere Alkalimetall-oder Erdalkalimetall-, wie Natrium-, Kalium-oder Calciumhydroxyden, oder mit Alkalimetallcarbonaten, wie Natrium-oder Kaliumcarbonat, mit Ammoniak oder mit organischen Aminen, oder mit organischen oder anorganischen Säuren bilden.

Säureadditionssalze sind vorzugsweise therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen.

alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon-oder Sulfonsäuren, zum Beispiel Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malin-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p-Amino- salicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, To luolsulfon-, Naphthalinsulfon-oder Sulfanilsäure, Methionin, Trytophan, Lysin oder Arginin sowie Ascorbinsaure.

Die oben erwähnten sowie andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. ihre Pikrate, können gegebenen falls zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen, wobei man die freie Verbindung in ein Salz davon umwandelt, letzteres isoliert und die freie Verbindung daraus wieder herstellt, oder zu deren Charakterisierung verwendet werden. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freier Verbindungen oder den Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können in Form von Medikamenten, z. B. in Form von pharmazeutischen Präpa- raten, verwendet werden. Die neuen Verbindungen kön- nen auch in der Veterinärmedizin oder als Zusatz zu Futtermitteln, z. B. zusammen mit den üblichen Verdünnungs-und Futtermitteln, verwendet werden.

In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Ein eiskaltes Gemisch von 15 ml konzentrierter Schwefelsäure und 15 ml rauchender Salpetersäure wird unter Rühren mit 6g 3-Carbäthoxy-4-oxo-pyrimidino- [2, 1-b] benzthiazol innerhalb von 30 Minuten versetzt.

Nach einstündigem Rühren bei Eistemperatur wird das Gemisch auf Zimmertemperatur gebtacht und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Produkt aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Atha- nol und Wasser kristallisiert ; das gelbe kristalline Material wird in siedendem Benzol aufgenommen ; das unlösliche Produkt stellt das reine 3-Carbäthoxy-7-nitro-4- -oxo-pyrimidino [2,1-b] benzthiazol der Formel
EMI4.1
dar ; F. 264-265 .

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Ein Gemisch von 5 g 2-Amino-benzthiazol und 10 ml Atho- xymethylen-malonsäure-diäthylester in 70 ml Athanol wird unter Rückfluss während 20 Stunden erhitzt. Beim Konzentrieren und Abkühlen scheidet sich ein kristallines Material aus, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol den N- (2-Benzthiazolyl)-amino-methylen-malonsäure-di- äthylesterergibt, F. 106-107 .

Eine Lösung von 3 g N-(2-Benzthiazolyl)-amino-me- thylen-malonsäure-diäthylester in 20 ml Essigsäureanhydrid wird während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt.

Beim Eindampfen scheidet sich ein kristallines Material aus, welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser das 3-Carb äthoxy-4-oxo-pyrimidino [2,1-b] benzthiazol, F. 145-146 .

Beispiel 2
Ein eiskaltes Gemisch von 12, 5 ml rauchender Sal petersäure und 12,5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird innerhalb von 30 Minuten und unter Rühren mit 5 g 3-Carboxy-4-oxo-pyrimido [2,1-b] benzthiazol versetzt.

Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur ge bracht und 4 Stunden gerührt, dann auf Eis ausgegossen.

Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert ; das so erhaltene 3-Carboxy-7-nitro-4-oxo-pyrimido [2,1-b] benzthiazol der Formel
EMI4.2
schmilzt bei 298-300 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Suspension von 5 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-pyrimi- do [2, 1-b] benzthiazol in 100 ml eines 1 : 1-Gemisches von konzentrierter Salzsäure und Wasser wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht und filtriert. Das aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol um- kristallisierte 3-Carboxy-4-oxo-pyrimido [2,1-b] benzthiazol schmilzt bei 264-266 .

In gleicher Weiser erhält man durch Nitrieren des 3-Carboxy-8-methyl-4-oxo-pyrimido [2, 1-b] benzthiazols das 3-Carboxy-8-methyl-7-nitro-4-oxo-pyrimido [2,1-b]benzthiazol, F. 248-249 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Athanol und Wasser.

Beis piel 3
5 ml eiskalte rauchende Salpetersäure werden mit 0, 1 g 3-Carbäthoxy-8-äthoxy-4-oxo-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol versetzt. Man lässt die Lösung auf Zimmertempe- ratur kommen und während 3 Stunden stehen, dann gliesst man auf Eis aus. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert ; man erhält so das 8-Athoxy-3-carbäthoxy-7-nitro-4-oxo-pyrimido [2,1-b]benzthiazol der Formel
EMI4.3
welches bei 303-304 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden ; der entsprechende N- (6-Athoxy-2-benzthiazolyl)-aminomethylen- -malonsäure-diäthylester schmilzt bei F. 138-139 nach Umkristallisieren aus Äthanol, und das 8-Athoxy-3-carb- äthoxy-4-oxo-pyrimido [2,1-b] benzthiazol bei 180-181 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von benzheterocyclischen Verbindungen mit dem Ringgerüst der Formel EMI5.1 worin X ein Sauerstoff-oder ein Schwefelatom bedeutet, und welche in 3-Stellung eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe und in 4-Stellung eine Oxo-, Thiono-oder Iminogruppe enthalten, und worin der aromatische Teil mindestens eine Nitrogruppe als Substituenten enthält, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende benzheterocyclische Verbindung mit dem Ringsystem der Formel I, die in mindestens einer den 6-, 7-, 8-und 9 Stellungen unsubstituiert ist, nitriert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Gemisch von konzentrier- ter oder rauchender Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure nitriert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine hydrolysierbare funktionell abgewandelte Carboxylgruppe durch Hydrolyse in eine Carboxylgruppe überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches oder in Form eines Salzes einsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen mit dem Ringgerüst der Formel I EMI5.2 oder Salze davon erhält, worin X ein Sauerstoff-oder ein Schwefelatom bedeutet, und welche in 3-Stellung eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe und in 4-Stellung eine Oxo-, Thiono-oder Iminogruppe enthalten, und welche in 2 Stellung unsubstituiert oder durch einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest substituiert sein können, und im aromatischen Teil des Moleküls mindestens eine Nitrogruppe und gegebenenfalls ein oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-,

gegebenenfalls substituierte Amino-, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxy-, und/oder Arylgruppen, und/oder Halogenatome als Substituenten enthalten.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.3 oder ihre Salze erhält, worin Ri ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwas serstoffrest, oder eine Arylgruppe bedeutet, R2 für eine Carboxyl-, eine Carboxamido-, eine Cyan-oder eine Carbo-niederalkoxy-oder Niederalkanoylgruppe steht, Y ein Schwefel-oder ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt, X für ein Sauerstoff-oder ein Schwefelatom steht, und Ph einen, mindestens eine Nitrogruppe und gegebenenfalls eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, gegebenenfalls substauierte Amino-,

gegebenenfalls funktio nell abgewandelte Carboxy-und/oder Arylgruppen oder Halogenatome enthaltenden 1, 2-Phenylenrest bedeutet.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen der Formel EMI5.4 oder ihre Salze erhält, worin R1. ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, R2, eine Carboxyl-, Carbo- niederalkoxy-, Niederalkanoyl-oder Cyangruppe, eine der Gruppen R3 und R4 eine Nitrogruppe und die andere ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Nieder alkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro, gegebenenfalls substituierte Amino-, ge gebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxy-, oder Arylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen der Formel III von Unteranspruch 7 oder ihre Satze erhält, worin R,, und R2, die im Unteranspruch 7 gegebene Bedeutung haben, und eine der Gruppen R3 und R, eine Nitrogruppe und die andere ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Tri fluormethyl-, Nitro-, primäre Amino-, Niederalkylamino-, Di-niederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Carbamoylamino-oder Sulfonylaminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen der Formel III von Unteranspruch 7 oder ihre Salze erhält, worin R2,, R3 und R, die im Unteranspruch 7 gegebene Bedeutung haben, und Ri. für ein Wasserstoffatom steht, und worin R3 und R, die 8- bzw. die 7-Stellung einnehmen.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III von Unteranspruch 7 oder ihre Salze erhält, worin R2. die im Unteranspruch 7 und R und R,, die im Unteranspruch 8 gegebene Bedeutung haben und Ri. für ein Wasserstoffatom steht, und worin R und R4 die 8-bzw. die 7-Stellung einnehmen.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen der Formel EMI6.1 oder Salze davon erhält, worin R3, ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-oder eine Niederalkoxygruppe darstellt, R,. eine Nitrogruppe darstellt, und R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man das 3-Carboxy-7-nitro-4-oxo-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol oder Alkalimetallsalze davon erhält.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man einen Niederalkylester des 3-Carboxy-7-nitro-4-oxo- -pyrimido [2,1-babenzthiazols erhält.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man das 3-Carboxy-8-methyl-7-nitro-4-oxo-pyrimido [2,1 b] benzothiazol erhält.