CH526575A

CH526575A - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH526575A
Application number: CH1495167A
Authority: CH
Inventors: Damodaran Dr Nair Mohan; Thomas Dr George
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-10-25
Filing date: 1967-10-25
Publication date: 1972-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von heterocyclischen Verbindungen mit dem Ringgerüst der Formel I
EMI1.1
wobei die Kohlenstoffatome des Benzolringes Bestandteil eines weiteren Ringes sein können, worin X ein Sauerstoff- oder vorzugsweise ein Schwefelatom bedeutet, welches in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe und in 4-Stellung eine Oxo-, Thiono- oder Iminogruppe enthalten, sowie Salzen von solchen Verbindungen.

Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z. B. eine Cyangruppe, sowie eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe, worin die Stickstoffatome gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl-, wie Methyloder ;Tthylgruppen, mon oder poly-, z. B. disubstituiert sein kann, in erster Linie aber eine veresterte Carboxylgruppe, insbesondere eine Carbo-niederalkoxygruppe, wie z. B. eine Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe. Ein Acylrest ist z. B. eine Alkanoylgruppe, insbesondere eine Niederalkanoyl-, in erster Linie eine Acetyl-, sowie eine Formyl-, Propionyloder n-Butyrylgruppe.

Die neuen Verbindungen können auch weitere Sub- stituenten enthalten. So können sie z. B. in 2-Stellung durch einen aliphatischen Rest, insbesondere einen nie deraliphatischen Kohienwasserstoffrest, wie eine Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-33ut1- eder Tsobutylgruppe, oder eine Niederalke -nyl-, z. B. Allyl- oder Methallylgruppe, oder durch einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie eine -Cycloalkyl- oder Cyclo alkyl-niederalkylgruppe mit 3-8, vorzugsweise 5-6 Ringkohlenstoffatomen, z. B.

eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-methyloder Cyclohexyl-methylgruppe, substituiert sein. Der Substituent in 2-Stellung kann auch einen aromatischen Rest, wie eine Phenylgruppe, oder einen araliphatischen Rest, wie eine Phenyl-niederalkyl-, z. B.

Benzylgruppe, bedeuten, wobei der aromatische Ring Substituenten, wie z. B. Niederalkylreste, Niederalk oxy-, z. B. Methoxy-, Athoxy- oder Propyloxygruppen, Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen oder Nitrogruppen enthalten kann.

Der aromatische Teil des Moleküls kann unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, welche irgendeine der zur Substitution geeignete Stelle einnehmen können, substituiert sein. Substituenten sind z. B. Niederalkylreste, wie die oben erwähnten Gruppen, Niederalkenylgruppen, wie die oben erwähnten Reste, Niederalkoxygruppen, wie die oben erwähnten Gruppen, Niederalkylendioxy-, wie Methylendioxygruppen, Aryloxy-, wie Phenyloxygruppen, Aryl-niederalkoxy-, wie Phenyl-nieder alkoxy-, z. B. Benzyloxygruppen, Niederalkylmercapto-, z. B. Methylmercaptogruppen, Halogenatome, wie die oben erwähnten Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitrc, freie oder substituierte Aminogruppen, wie Amino-, Niederalkylamino, z. B.

Methylamino-, Äthylamino- oder Isopropylamino-, Di-niederalkylamino-, z. B. Dimethylamino- oder Diäthylamino-, Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, z.B. Acetylaminoreste, Carbamoylamino- oder Thiocarbamoylaminogruppen, wie N-unsubstituierte oder N-substituierte, z. B. N-Phenyl- oder N-Niederalkyl-substituierte Carb amoylaminow oder Thiocarbamoylamino-, oder Sulfonylamino-, z. B. Fhenylsulfonylarninogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie die oben erwähnten Reste, freie oder funktionell abgewan- delte Sulfogruppen, wie z. B. Sulfamoylgruppen, oder Aryl- oder Aryl-niederalkyl-, z. B. Phenyl-, Benzyloder Phenyläthylgruppen, oder bivalente aliphatische Reste, z.

B. bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, welche vorzugsweise benachbarte Stellungen des aromatischen Teils des Moleküls substituieren können, wie Niederalkylenreste, vorzugsweise mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. der 1,4-Butylenrest, oder Niederalkenylenreste, vorzugsweise mit 4 Kohlenstoffatomen, z. B. der 1- oder 2-Buten-1,4-ylen- oder insbesondere der 1,3-Butadien-1,4-ylenrest, wobei solche Reste, insbesondere Aryl-, wie Phenylgruppen, oder bivalenten Reste, in erster Linie ein 1,3-Butadien-1,4-ylenrest, in der oben erwähnten Weise substituiert sein können.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ausser ihren Wirkungen gegen Pilze, insbesondere gegen Trichophyton-Arten, zeigen sie Antivirus-Wirkungen z. B. gegen Sindbis-Virus, die mittels Experimenten an Versuchstieren, wie Hamstem nachgewiesen werden können, und in erster Linie Antiinfluenza-Wirkungen, die besonders prophylaktischer Natur sein können, z. B. gegen das Influenza-PR8-Virus, welche mittels Experimenten an Versuchstieren, wie Mäusen, bei subkutaner oder oraler Verabreichung nachgewiesen werden können. Sie können deshalb als pharmakologisch, insbesondere antiviral wirksame Mittel, verwendet werden, wobei sie vor oder nach einer entsprechenden Infektion angewendet werden können.

Ferner können sie auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch aktiven Verbindungen dienen.

Besonders wertvoll in bezug auf ihre Antivirus-, wie Antiinfluenza-Wirkungen, sind Verbindungen der Formel II
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worin Rt einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Arylgruppe, insbesondere einen Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl- oder Propylrest, oder in erster Linie ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 für eine freie Carboxylgruppe, eine Carbamoyl-, Hydrazinocarbonyl- oder Cyangruppe, oder in erster Linie für eine Carbo-niederalkoxygruppe, sowie eine Niederalkanoyl-, besonders eine Acetylgruppe, steht, und Y ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe, in erster Linie ein Sauerstoffatom darstellt, X für ein Sauerstoff- oder in erster Linie ein Schwefelatom steht und Ar einen gegebenenfalls einen oder mehrere der oben erwähnten Substituenten enthaltenden, höchstens bicyclischen o-Arylen-,

insbesondere 1,2-Phenylen-, sowie 1,2-Naphthylenrest, darstellt, sowie ihre Salze.

Besonders wertvoll in bezug auf ihre Antivirus-, wie Antiinfluenza-Wirkungen, sind Verbindungen der Formeln IIla und IIIb
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worin R1, einen Niederalkylrest oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeutet, R2, eine Niederalkanoylgruppe oder eine Cyangruppe, vorzugsweise eine freie Carboxylgruppe oder eine Carbo-niederalkoxygruppe bedeutet, und jede der Gruppen R3 und R4 für ein Wasserstoffatom oder einen der oben erwähnten, den aromatischen Ring substituierenden Substituenten, insbesondere eine Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe, eine Niederalkoxy-, z. B. Methoxy- oder Äthoxygruppe, ein Halogen-, z.B.

Fluor-, Chlor oder Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine freie oder substituierte Amino-, wie N-Mono-niederalkyl-amino- oder N,N-Di-niederalkyl-amino-, N-Acylamino-, z. B. N-Niederalkanoyl amino-, N-Carbamoyl-amino- oder N-Sulfonylamino-, z. B. N-Phenylsulfonylaminogruppe, wie einen der oben erwähnten Reste, steht, sowie ihre Salze.

Besonders wertvolle Verbindungen sind diejenigen der obigen Formel IIIa, worin R5 und R4, denen die obige Bedeutung zukommt, die 8- bzw. 7-Stellung einnehmen und R1, ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formeln IVa und IVb
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worin jede der Gruppen R3, und R4, ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, eine freie oder substituierte Amino-, wie eine Mono oder Di-niederalkylamino-, z. B.

Methylamino- oder Diäthylamino-, eine Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, z. B. Acetylamino-, eine Phenylsulfonylamino- oder eine N'-unsubstituierte oder N'-substituierte, wie N'-Phenyl- oder N'-Niederalkylsubstituierte Carbamoylaminogruppe darstellt, wobei z. B. in Verbindungen der Formel IVa die Gruppen R5, und R4, die 8- bzw. die 7-Stellung einnehmen können und R' ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder eine Niederalkoxygruppe bedeuten und R4, ausser Niederalkoxy die obige Bedeutung haben kann, und R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe steht, oder Salze davon; diese Verbindungen weisen ausgeprägte Antivirus-, insbesondere Antiinfluenza-Wirkungen auf.

Im Hinblick auf ihre ausgeprägte Antivirus-Wirkungen, insbesondere ihre Antiinfluenza-Wirkungen gegen das PPs8-Virus, welche durch Experimente mit Versuchstieren, wie Mäusen nachgewiesen werden können, sind als besonders wertvoll zu nennen das 3-Carboxy-7-nitro-4-oxo 4H-pyrimido [2,1-b] benzthiazol, oder dessen Niederalkyl-, z. B.

Methyl- oder Äthylester, oder Alkalimetallsalze, das 7-N-(4-Acetylamino-phenylsulfonyl)- amino-3-carb äthoxy4-oxo- 4H-pyrimido [2 1-b] benzthiazol, das 3-Carbäthoxy-7-N-(3-chlorpheny] carbamoyl)-amino-4-oxo-4H- pyrimido[2,1-b]benzthiazol oder das S-Sithoxy-3-carbäthoxy-4-oxo-4H- pyrimido[2,1-b]benzthiazol, sowie das 3-Carboxy-8-methyl-4-oxo 4H-pyrimido [2,1-b]benzthiazol, oder dessen Alkalimetallsalze, als auch das 1 0-Carbäthoxy-1 1-oxo-1 lH-naphtho- [1', 2':4,5]thiazolo [3,2-a]pyrimidin oder Säureadditionssalze von solchen Verbindungen;

diese Verbindungen zeigen bei subkutaner oder oraler Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 0,05 bis etwa 0,2 g/kg hervorragende Antivirus-Wirkungen.

Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Verbindung mit dem Ringsystem der Formel V
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worin mindestens eine der Orthostellungen des carbocyclischen Rings unsubstituiert ist und welche in 5-Stellung des heterocyclischen Rings eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe und in 6-Stellung eine Oxo-, Thiono- oder Iminogruppe enthalten, ringschliesst.

Der Ringschluss von Ausgangsstoffen mit dem Ringsystem der Formel V kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z. B. nach der Hugen schoffschen Synthese, wie durch Behandeln mit einem Halogen, insbesondere mit Brom, sowie mit Chlor, oder mit einem Schwefel-Halogen-haltigen Kondensationsmittel, insbesondere Sulfurylchlorid, sowie Schwefelmonochlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Chloroform, Athylendi- chlorid, Chlorbenzol, Nitrobenzol, oder Essigsäure, wenn notwendig unter Kühlen oder Erhitzen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases.

In erhaltene Verbindungen können innerhalb des vorgenannten Rahmens Substituenten eingeführt, entfernt und/oder abgeändert werden. So kann z. B. eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine freie oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden, z.B. durch Hydrolyse (eine veresterte Carboyl- gruppe z. B. durch Behandeln mit einem basischen oder sauren Mittel), Alkoholyse, Umesterung (wenn notwendig, in Gegenwart eines Umesterungsmittels, wie eines Alkalimetallalkoholats), sowie Amidierung (eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Chlorcarbonylgruppe z. B. durch Behandeln mit Ammoniak oder einem Amin) oder Behandeln mit einem Hydrazin (eine veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Behandeln mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat).

Eine freie Carboxylgruppe kann in eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. in eine veresterte Carboxylgruppe durch Verestern (wie Behandeln mit einem Alkohol in Gegenwart eines Kalaysators, wie einer Säure, oder mit einer Diazoverbindung), oder in eine Carbamoyl- oder Cyangruppe, z. B. durch Dehydratisieren eines Ammo niumsalzes, umgewandelt werden. Eine Iminogruppe kann hydrolytisch, z. B. durch Behandeln mit wässriger Säure, wie verdünnter Salzsäure, in die Oxogruppe übergeführt werden. Ferner lässt sich eine Oxogruppe z.B. durch Behandeln mit einem Schwefel-einführenden Reagens, wie Phosphorpentasulfid, in eine Thionogruppe umwandeln.

Ferner können erhaltene Verbindungen der vorliegenden Erfindung in an sich bekannter Weise, z.B.

durch Behandeln mit einem Gemisch von konzentrierter oder rauchender Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure, nitriert werden, wobei man im aromatischen Teil substituierte Nitro-, insbesondere Mononitro- oder Dinitroderivate, erhält; so führt z. B. Nitrierung von 3-Carbäthoxy-4-oxo-4H-pyrimido [2,1-b]benzthiazol zum 3 -Carbäthoxy-7-nitro-4-oxo4H-pyrimido [2, 1-b]benzthiazol.

In nitro-substituierten Verbindungen kann die Nitrogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, z.B. durch Behandeln mit Metall-5äure-Kom- binationen, oder mit Wasserstoff in Gegenwart von geigneten Katalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladium-Katalysatoren, oder mittels anderen zur Reduktion einer Nitrogruppe geeigneten Verfahren in eine Aminogruppe überführt werden; durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinoxyd-Katalysators erhält man z. -B. aus dem 3-Carbäthoxy-7-nitro-4-oxo- 4H-pyrimido[2,1-b]benzthiazol das 7-Amino-3-carbäthoxy-4-oxo4H-pyrimido [2,1-b]benzthiazol.

Aminoverbindungen können substituiert, z. B. niederalkyliert werden, wobei man mono- oder disubstituierte Amino-, z. B. Mono- oder Di-niederalkylaminoverbindungen, erhält, oder in andere Derivate umgewandelt werden; so kann man z. B. Aminoverbindungen .mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, wie Estern von Alkoholen mit Halogenwasserstoffsäuren oder organischen Sulfonsäuren, umsetzen oder mit Carbonylgruppen enthaltenden Verbindungen, wie Aldehyden, z.B.

Benzaldehyd oder substituierten Benzaldehyden, sowie Ketonen behandeln und Schiff'sche Basen erhalten, welche durch Reduktion z. B. mit einem geeigneten Hydrid-Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, reduziert werden können. Aminogruppen kann man ferner z. B.

durch Behandeln mit reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Halogeniden, Anhydriden oder Estern davon, acylieren. Säureanhydride sind ebenfalls die inneren Anhydride von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h. Isocyanate oder Isothiocyanate, wie Niederalkyl-, Aryl- oder Arylniederalkyl-isocyanate und -isothio-cyanate, z. B. Niederalkyl-isocyanate, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylisocyanat Phenyl- oder substituierte, besonders Niederalkyl- oder Halogen-substituierte Phenyliso-cyanate, oder Benzylisocyanat; Acylierung von Aminoverbindungen mit solchen Mitteln führt zu den entsprechenden Harnstoff- und Thioharnstoffderivaten.

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So lassen sich Ausgangsstoffe mit dem Ringsystem der Formel V z. B. herstellen, wenn man ein Arylisocyanat oder Arylisothiocyanat mit einem Äthenylamin, dessen ss-Kohlenstoffatom eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe aufweist, umsetzt und den erhaltenen N-Aryl-N'-äthenyl-harnstoff oder thioharnstoff, in welchem die Aethenylgruppe in ss-Stellung eine reaktionsfähige funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe aufweist, z. B. durch Behandeln mit Essigsäureanhydrid, in das erwünschte Ausgangsmaterial überführt.

Die Erfindung umfasst ebenfalls diejenigen Abänderungen des vorliegenden Verfahrens wonach ein Ausgangsmaterial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes verwendet wird.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll bezeichneten Verbindungen führen.

Je nach den RealcEionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, welche ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden. So erhält man z. B. basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, wobei gegebenenfalls He mi., Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate geblldet -werden können. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen sowie in andere Salze übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie alkalischen Reagenzien oder Ionenaustauschern, Salze mit Basen durch Behandeln mit sauren Mitteln, wie Säuren. Eine freie Aminosäureverbindung -kann Salze, insbesondere nicht-toxische Salze mit Basen, z. B.

Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalzen, z. B. durch Behandeln mit Metallhydroxyden, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyden, oder mit Alkalimetallcarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, mit Ammoniak oder mit organischen Aminen, sowie mit Säuren bilden. Säureadditionssalze sind vorzugsweise therapeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze, z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B.

Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Sithansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsufon-, Toluolsulfon-, Naphtalinsulfon-, N-Cyclohexylsulfamin- oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin, sowie Ascorbinsäure.

Die oben erwähnten sowie andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. ihre Pikrate, können gegebenenfalls zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen, wobei man die freie Verbindung in ein Salz davon umwandelt, letzteres isoliert und die freie Verbindung daraus wieder herstellt, oder zu deren Charakterisierung verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Fom und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können in Form von Medikamenten, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Ein Gemisch von 4,88 g 5-Carbäthoxy-2-mercapto-6-oxo1-phenyl-1,6-dihydro-pyrimidin in 50 ml trockenem Chloroform und 4 g Brom in 100 ml trockenem Chloroform wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mit 2-n. wässrigem Natriumhydroxyd basisch gestellt; das erhaltene feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert; das so erhaltene 3 -Carbäthoxy-4-oxo-4H pyrimido [2,1-b]benzthiazol der Formel
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schmilzt bei 145-146 .

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 13,5 g Phenylisothiocyanat und ls,l g Aminomethylen-malonsäure-diäthylester wird während 12 Stunden bei 160-1700 erhitzt, dann abgekühlt und mit Benzol trituiert. Das feste Material wird abfiltriert und aus Benzol kristallisiert, wobei man den N-Phenyl-N'-(2,2-dicarbäthoxyvinyl)-thioharnstoff erhält, der ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.

Ein Gemisch von 17,1 g N-Phenyl-N'-(2,2-dicarb äthoxy-vinyl)-thioharnstoff und 100 ml Essigsäureanhydrid wird während 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird konzentriert, abgekühlt und filtriert; der Filterrückstand wird mit einer kleinen Menge Athanol gewaschen und aus Äthanol kristallisiert; das so erhaltene 5-Carbäthoxy-2-mercapto-6-oxo 1-phenyl- 1 ,6-dihydro-pyrimidin wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.

In gleicher Weise erhält man unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe folgende Verbindungen: 3 -Carbäthoxy-8 -methyl-4-oxo 4H-pyrimido [2,1-b]benzthiazol, F. 178-179 nach Umkristallisieren aus Äthanol; 8-Äthoxy-3-carbäthoxy4-oxo- 4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol, F. 180-181 nach Umkristallisieren aus Äthanol; 3-Carbäthoxy-8-methoxy-4-oxo 4H-pyrimido [2,1 -b]benzthiazol, F. 194-1950 nach Umkristallisieren aus Äthanol;

3 -Carbäthoxy-6-chlor-4-oxo4H-pyrimido [2,1-b]benzthiazol, F. 110-1120 nach Umkristallisieren aus Äthanol; 3-Carbäthoxy-7,8-dimethyl-4-oxo- 4H-pyrimido [2, 1-b]benzthiazol, F. 148-1490 nach Umkristallisieren aus Äthanol; 3-Carbäthoxy-8 -nitro-4-oxo- 4H-pyrimido [2, 1-b]benzthiazol, F. 248-249 nach Umkristallisieren aus Äthanol; 3 -Carbäthoxy-6-phenyl-4-oxo 4H-pyrimido [2, 1-b]benzthiazol, F. 177-1800 nach Umkristallisieren aus Äthanol; 3-Cyan-4-imino 4H-pyrimido [2, 1-b]benzthiazol, F 193-195 nach Umkristallisieren aus Äthanol;

3-Cyan-4-imino 4H-pyrimido [2, 1-b]benzoxazol, F. 2500 nach Umkristallisieren aus Isopropanol; 3 -Carbäthoxy-6-(4-chlorphenyloxy) 4-oxo-pyrimido[2,1-b]benzthiazol, F. 142-1430 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan; lO;Carbäthoxy-ll-oxo-llH-naphtho- [1', 2':4,5]thiazolo[3,2-a]pyrimidin, F. 157-1590 nach Umkristallisieren aus Äthanol; 9-Carbäthoxy-8-oxo-8H-naphtho [2', 1':4,5] thiazolo[3,2-a]pyrtrnidin, F. 185-186 nach Umkristallisieren aus Benzol;

und 5-Brom-1O-carbäthoxy-1 1-oxo-1 iH-naphtho- [1' ,2':4,5]thiazolo [3 ,2-a]pyrimidin, F. 210-2310 nach Kristallisieren aus Dioxan.

Beispiel 2
Eine Suspension von 5 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-4H- pyrimido [2,1-b]benthiazol in 100 ml eines 1:1-Gemisches von konzentrierter Salzsäure und Wasser wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht und filtriert. Das aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisierte 3-Carboxy-4-oxo-4H pyrimido [2,1 -b]benzthiazol der Formel
EMI6.1
schmilzt bei 2642660.

In gleicher Weise erhält man durch Hydrolyse von 3-Carbäthoxy-8-methyl-4-oxo-4H- pyrimido [2,1-b]benzthiazol das 3-Carboxy-8-methyl-4-oxo4H-pyrimido [2, 1-b]benzthiazol, F. 241-2430.

Beispiel 3
Ein eiskaltes Gemisch von 15 ml konzentrierter Schwefelsäure und 15 ml rauchender Salpetersäure wird unter Rühren mit 6 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-pyrimido [2,1-b]benzthiazol innerhalb von 30 Minuten versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Eisbadtemperatur wird das Gemisch auf Zimmertemperatur gebracht und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Produkt aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser kristallisiert. Das gelbe kristalline Material wird ein siedendem Benzol aufgenommen; das unlösii che Produkt stellt das reine 3 -Carbäthoxy-7-nitro-4-oxo 4H-pyrimido[2,1-b]benzthiazol der Formel
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dar; F. 264-2650.

Beispiel 4
Ein eiskaltes Gemisch von 12,5 ml rauchender Salpetersäure und 12,5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird innerhalb von 30 Minuten und unter Rühren mit 5g 3 -Carboxy-4-oxo-4H-pyrimido [2,1-b]benzthiazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur gebracht und 4 Stunden gerührt, dann auf Eis ausgegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Athanol und Wasser umkristallisiert; das so erhaltene 3-Carboxy-7-nitro-4-oxo- 4H-pyrimido [2;1-b]benzthiazol der Formel
EMI6.3
schmilzt bei 298-3000.

In gleicher Weise erhält man durch Nitrieren des 3-Carboxy-8-methyl-4-oxo- 4H-pyrimido[2,1-b]benzthiazols das 3-Carboxy-8-methyl-7-nitro-4-oxo- 4H-pyrimido [2, 1-b]benzthiazol, F.248-2490, nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser.

Beispiel 5
Eine Suspension von 10 g 3 -Carbäthoxy-7-nitro-4-oxo4H-pyrimido [2,1-b]benzthiazol in 300 ml Äthanol wird in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd bei 45" und einem Druck von etwa 3,2 Atmosphären hydriert. Nach 10 Stunden wird das Gemisch filtriert und der Katalysator durch Extraktion des Filterrückstandes mit Dimethylformamid vom schwerlöslichen Produkt abgetrennt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert; das so erhaltene 7-Amino-3-carbäthoxy-4-oxo 4H-pyrimido [2, 1-b]benzthiazol der Formel
EMI6.4
schmilzt bei 201-2020.

Beispiel 6
Eine Lösung von 1,7 g 7-Amino-3-carbäthoxy-4-oxo4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol in 10 ml Pyridin wird mit 1,4 g 4-Acetylamino-phenylsulfonylchlorid vermischt und während 2 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in Wasser ausgegossen und der Niederschlag abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser erhält man das 3-Carbäthoxy-7-(4-acetylamino- phenyl-sulfonylamino)-4-oxo 4H-pyrimido[2, 1-bibenzthiazol der Formel
EMI7.1
welches bei einer Temperatur von über 308C schmilzt.

Beispiel 7
Eine Suspension von 4,5 g 7-Amino-3-carbäthoxy-4-oxo- 4H-pyrimido [2,1-b]benzthiazol in 100 ml Toluol, enthaltend 2,5 g 3-Chlorphenyl-isocyanat, wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird heiss filtriert und der Niederschlag aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert; man erhält so das 3-Carbäthoxy-7-[N'-(3-chlorphenyl)-ureido]- 4-oxo-4H-pyrimido [2,1-b]benzthiazol der Formel
EMI7.2
welches bei 285-286 schmilzt.

Beispiel 8
Eine Lösung von 1,5 g 3-Cyan-4-imino-4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol in 100 ml eines 1:1 Gemisches von konzentrierter Salzsäure und Wasser wird während 15 Minuten erhitzt, wobei ein voluminöser Niederschlag entsteht.

Dieser wird abfiltriert, mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und aus wässrigem Athanol umkristallisiert; das 3-Cyan-4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol der Formel
EMI7.3
schmilzt bei 205-208 .

Beispiel 9
5 ml eiskalte rauchende Salpetersäure werden mit 0,1 g 3-Carbäthoxy-8-äthoxy-4-oxo 4H-pyrimido [2, 1-b] benzthiazol versetzt, Man lässt die Lösung auf Zimmertemperatur kommen und während 3 Stunden stehen, dann giesst man auf Eis aus. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Athanol und Wasser umkristallisiert; man erhält so das 8-Äthoxy-3-carbäthoxy-7-nitro-4-oxo- 4H-pyrimido [2,1-b]benzthiazol der Formel
EMI7.4
welches bei 303-304 schmilzt.

Beispiel 10
Eine Suspension von 5 g 3-Carboxy-7-nitro-4-oxo- 4H-pyrimido [2,1-bjbenztbiazol in 300 ml Äthanol wird auf 400 erwärmt und in Gegenwart von 0,5 g eines Platinoxyd-Katalysators in einer Atmosphäre von Wasserstoff bei etwa 3l/2 Atmosphären Druck bis zur theoretischen Aufnahme von Wasserstoff geschüttelt. Die Suspension wird filtriert, der Filterrückstand in Dimethylformamid zur Extraktion des Produktes aufgenommen und wiederum zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das erwünschte Produkt wird aus den Dimethylformamid- und Ätha- nollösungen gewonnen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert.

Man erhält so das 7-Amino-3-carboxy-4-oxo- 4H-pyrimido [2, 1-b]benzthiazol der Formel
EMI8.1
welches bei 307-308 schmilzt.

Beispiel 11
Eine Lösung von 3 g 7-Amino-3 -carbäthoxy-4-oxo4H-pyrimido [2, 1-b]benzthiazol in 10 ml Pyridin, enthaltend 2,5 g 4-Nitro-phenyl-sulfonylchlorid, wird während 2 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in Wasser ausgegossen.

Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert, wobei man das 3-Carbäthoxy-7-[4-nitro-phenyl-sulfonylamino)- 4-oxo-4H-pyrimido [2, 1-b]benpthiazol der Formel
EMI8.2
erhält, welches bei 267-2690 schmilzt.

Beispiel 12
Eine Suspension von 1,5 g 7-Amino-3-carbäthoxy-4-oxo 4H-pyrimido [2,1-b]benzthiazol in 25ml Äthanol, enthaltend 01,8 g 4-Fluor-benzalde- hyd und einen Tropfen Piperidin, wird während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekührt und filtriert, und der Filterrückstand wird aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert; das so erhaltene 3 -Carbäthoxy-7-(4-fluor-benzyliden-amino)- 4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzthiazol der Formel
EMI8.3
schmilzt bei 190-191".

Beispiel 13
Eine Suspension von 1,5 g 3 -Carbäthoxy-4-oxo-4H pyrimido [2,1-b]benzthiazol in 25 ml Äthanol, enthaltend 0,5 g Hydrazinhydrat, wird während 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid, Äthanol und Wasser umkristallisiert, wobei man das 4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benz- thiazol-3-carbonsäure-hydrazid der Formel
EMI9.1
erhält, welches bei 237-238 schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen mit dem Ringgerüst der Formel l EMI9.2 wobei die Kohlenstoffatome des Benzolringes Bestandteil eines weiteren Ringes sein können, worin X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet, welche in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Acylgruppe und in 4-Stellung eine Oxo-, Thiono- oder Iminogruppe enthalten, sowie Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung mit dem Ringsystem der Formel EMI9.3 wobei Kohlenstoffatome des Benzolringes Bestandteil eines weiteren Ringes sein können, worin mindestens eine Orthostellung des carbocyclischen Rings unsubstituiert ist, und welche in 5-Stellung des heterocyclischen Rings eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgrupp oder eine Acylgruppe und in 6-Stellung eine Oxo-,

Thiono- oder Iminogruppe enthalten, ringschliesst.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial mit dem Ringsystem der Formel V durch Behandeln mit einem Halogen, insbesondere Brom, oder mit einem Schwefel-Halogen-haltigen Kondensationsmittel, insbesondere Sulfurylchlorid, ringschliesst.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe zur freien Carbonsäure hydrolysiert.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer veresterten Carboxygruppe durch Behandeln mit einem basischen oder sauren Hydrolysemittel, in eine freie Säure überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer veresterten Carboxylgruppe durch Behandeln mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat in eine Hydrazidverbindung umwandelt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in einer erhaltenen Verbindung vorliegende Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer Aminogruppe mit einer reaktionsfähigen funktionell abgewandelten Carbon- oder Sulfonsäure in die entsprechende N-Acylverbindung überführt.

8. Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung mit einer Aminogruppe mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols umsetzt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes verwendet wird.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen mit dem Ringgerüst der Formel I des Patentanspruchs, sowie Salze davon erhält, worin X die im Patentanspruch gegebene Bedeutung hat, und welche in 3- und 4-Stellung wie im Pa- tentanspruch angegeben substituiert sind, und in 2-Stellung gegebenenfalls durch einen aliphatischen cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest substituiert sind, und welche im aromatischen Teil des Moleküls gegebenenfalls durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy,- Niederalkylendioxy-, Aryloxy-, Aryl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, freie oder substituierte Amino-, freie oder funktionell abgewandelte Carboxy-,

Aryl- oder Aryl-niederalkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein können.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen der Formel II y II R I (11) oder ihre Salze erhält, worin Rl ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder eine Arylgruppe bedeutet, R2 für eine freie Carboxyl-' eine Carbamoyl-, eine Cyan- oder eine Carbo-niederalkoxy- oder Niederalkanoylgruppe steht Y ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt, X für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht, und Ar einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylendioxy-, Aryl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, freie oder substituierte Amino-,

freie oder funktionell abgewandelte Carboxy-, oder Arylgruppen oder Halogenatome substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen der Formeln IIIa und IIIb EMI10.1 oder Salze davon herstelllt, worin R1, ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe und R2, eine freie Carboxyl-, Carboniederalkoxy-, Niederalkanoyl- oder Cyangruppe darstellen, und jede der Gruppen R3 und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-, Aryloxy, Aryl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, freie oder substituierte Amino-, freie oder funktionell abgewandelte Carboxy-, Aryl- oder Aryl-niederalkylgruppe oder ein Halogenatom oder zusammengenommen eine Niederalkylendioxygruppe bedeutet.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen der Formeln IVa und IVb EMI10.2 EMI11.1 oder Salze davon erhält, worin jede der Gruppen R'3 und R4, ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro-, Trifluormethyl-, Amino-, Niederalkylamino-, Di-niederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Phenylsulfonylamino-, Carbamoylamino-, N'-Phenylcarbamoylamino- oder N'-Niederalkyl-carbamoylaminogruppe oder ein Halogenatom darstellt, und R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unter ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man Verbindungen der Formel IVa gemäss Unteranspruch 15 oder Salze davon erhält, worin R3 in 8-Stellung steht und für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe steht, und R'4 in 7-Stellung steht und ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Amino-, Niederalkylamino-, Di-niederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Phenylsulfonylamino-, Carbamoylamino-, N'-Phenylcarbamoylamino- oder N'-Niederalkyl-carbamoylaminogruppe oder ein Halogenatom darstellt, und R5 die im Unteranspruch 15 gegebene Bedeutung hat.

15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man das 3-Carboxy-7-nitro-4-oxo- 4H-pyrimido [2, 1-b]benzthiazol oder Alkalimetallsalze oder Säureadditionssalze davon erhält.

16. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man einen Niederalkylester des 3-Carboxy-7-nitro-4-oxo 4H-pyrimido [2, 1-b]benzthiazols oder Säureadditionssalze davon erhält.

17. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2, 6, 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man das 3-Carbäthoxy-7-N-(4-acetylamino- phenylsulfonyl)-amino-4-oxo4H-pyrimido[2,1-b]benzthiazol oder Säureadditionssalze davon erhält.

18. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2, 6, 7 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man das 3-Carbäthoxy-7-N-(3-chlorphenyl- carbamoyl)-amino-4-oxo-4H- pyrimido [2, 1-b]benzthiazol oder Säureadditionssalze davon erhält.

19. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 2, und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man das 8-Äthoxy-3-carbäthoxy-4-oxo- 4H-pyrimido [2,1 -bGbenzthiazol oder Säureadditionssalze davon erhält.

20. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man das 3-Carboxy-8-methyl-4-oxo 4H-pyrimido [2,1-b]benzthiazol oder Alkalimetallsalze oder Säureadditionssalze davon erhält.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe und Reaktionsbedingungen so wählt, dass man das 10-Carbäthoxy-11-oxo-1 1H-naphtho- [1',2':4,5]thiazolo[3,2-a]pyrimidin oder Säureadditionssalze davon erhält.