Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsauren.
Substituierte Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I
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in welcher R1 eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halo genatom bis Atomnummer 35 oder die Trifluor methylgruppe, R2 Wasserstoff oder einen Substituenten entsprechend der Definition für R1, R3 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bis Atomnummer 35, R4 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis Atomnummer 35 oder die
Trifluormethylgruppe, und R5 und R6 Wasserstoff, niedere Alkylgruppen oder
Benzylgruppen bedeuten, wobei jedoch mindestens eines der Symbole R4, R5 und R5 nicht Wasserstoff bedeuten darf, sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, stellen die Verbindungen der Formel I und ihre Salze Zwischenprodukte dar zur Herstellung der ebenfalls neuen Alkyl- und Aralkylester, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index.
In den Verbindungen der Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R1 bis R4 unabhängig voneinander niedere Alkylreste, beispielsweise Methyl- oder Äthylreste. Ein Teil der genannten Symbole kann z. B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylreste bedeuten. Niedere Alkoxyreste oder Halogenatome R1 bis R4 sind z. B. Methoxy-, Athoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder Isobutoxyreste bzw.
Chlor-, Fluor- oder Bromatome. R5 und R6 als niedere Alkylgruppen sind vor allem Methyl- oder Äthylgruppen, besonders neben einem Wasserstoffatom als R6 kommen als R5 aber auch n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, n-Pentyl- oder Isopentylgruppen in Betracht.
Zur Herstellung einer Säure der Formel I und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen nach dem erfindungsgemässen Verfahren setzt man ein funktionelles Derivat einer solchen Säuren entsprechend der Formel II
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in welcher Ac einen Acylrest, insbesondere einen niederen Alka noylrest bedeutet und R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, wobei jedoch mindestens einer der drei Substituenten R4, R5 und R6 nicht Wasserstoff bedeuten darf, mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Erdalkalimetallhydroxyd in der Wärme umsetzt und aus dem erhaltenen Alkali- oder Erdalkalisalz die Säure frei und wandelt letztere gewünschtenfalls in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base um.
Als Lösungsmittel eignen sich besonders wasserhaltige niedere Alkanole, wie Äthanol, Methanol oder n-Butanol. Die Hydrolyse wird z. B. bei oder wenig unterhalb deren Siedetemperatur mittels zwei Äquivalenten eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vollzogen.
Ausgangsstoffe der Formel II dem Acetylrest als Ac werden z. B. durch Umsetzung von entsprechend der Definition für R1 bis R6 substituierten a-Chlor-Naryl-aceto-o-toluididen mit Natrium- oder Kaliumcyanid erhalten. Die genannten o-Toluidide entstehen überraschenderweise in einer einstufigen einfachen Reaktion aus o-Arylamino-benzylalkoholen, nämlich beim Kochen der letztern mit Acetylchlorid. Von den entsprechend der Definition für R1 bis R6 substituierten o-Arylaminobenzylalkoholen sind einzelne Vertreter bekannt und weitere z. B. durch Reduktion von NrAryl-anthranil- säure-alkylestern mittels Lithiumaluminium- hydrid erhältlich.
Verbindungen mit andern niedern Alkanoylresten Ac können in analoger Weise hergestellt werden. Eine oder zwei niedere Alkylgruppen oder Benzylgruppen, die in den Säuren der allgemeinen Formel I als Rest R5 bzw. Reste R5 und Ro erscheinen, lassen sich gewünschtenfalls in die a-Stellung der vorgenannten a-Cyanoverbindungen einführen, indem man diese Verbindungen mit aktivierter Methylengruppe, z. B. mittels Natriumhydrid oder Natriumamid in Dimethylformamid, in ihre Mono- oder Dinatriumverbindungen überführt und diese mit der entsprechenden Menge eines niederen Alkylhalogenids oder eines Benzylhalogenids umsetzt.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
10,0 g [5-Chlor-2-(2, 6-dichloranilino)-phenyl]- acetonitril werden mit 30,0 g Kaliumhydroxyd in 300 ml n-Butanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung unter 0,1 Torr bei 600 eingeengt. Den Rückstand löst man in 800 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert, abgetrennt und mit konz.
Salzsäure angesäuert. Die Suspension wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr ohne zu Erwärmen eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Ather-Petroläther. Die [5 -Chlor-2-(2,6-dichlor- anilino)-phenyl]-essigsäure schmilzt bei 181-1830.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten: a) 5-Chlor-N-(2, 6-dichlorphenyl)-anthranilsäure
Ein Gemisch aus 1000 g 2,5-Dichlorbenzoesäure und 358 g 85 einem Kaliumhydroxyd in 2500 ml n-Pentanol wird unter Rühren auf 1600 (Badtemperatur) erhitzt. Innerhalb 30 Minuten werden etwa 1500 ml n-Pentanol abdestilliert. Hieraus setzt man 1750 g 2,6-Dichloranilin und 17,5 g Kupferpulver zu und kocht die Mischung 14 Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man ab, giesst die Mischung in eine Lösung aus 250 g Natriumcarbonat in 2000 ml Wasser und destilliert die erhaltene Lösung mit Wasserdampf. Nachdem das überschüssige 2,6-Dichloranilin abdestilliert ist, setzt man zur wässrigen Lösung Aktivkohle zu und filtriert über Hyflo ab. Das Filtrat wird mit konz. Salzsäure angesäuert.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und in 15 Liter heissem Wasser aufgeschlämmt.
Man filtriert ab und kristallisiert das Nutschgut aus Äthanol.
Die 5-Chlor-N-(2,6-dichlorphenyl)-anthranilsäure schmilzt bei 252-2530. b) 5-Chlor-2-(2, 6-dichloranilino)-benzylalkohol
Zu 116,5 g Lithiumaluminiumchlorid in 1750 ml abs. Tetrahydrofuran wird bei 5-150 eine Lösung von 316 g 5-Chlor-N-(2,6-dichlorphenyl)-anthranilsäure in 900 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 10-200 gerührt, abgekühlt auf 0 und tropfenweise mit 116 ml Wasser, 116 ml 15 % der Natronlauge und nochmals 348 ml Wasser versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter 11 Torr bei 400 zur Trockene eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Petroläther. Der 5-Chlor-2-(2,6-dichloranilino)-benzylalkohol schmilzt bei 151-1520. c) a-Chlor-5-chlor-N-(2, 6-dichlorphenyl)-o-toluidin
Eine Suspension von 30,2 g 5-Chlor-2-(2,6-dichloranilino)-benzylalkohol in 625 ml abs. Benzol wird unter Stickstoff auf 500 erwärmt, wobei sich eine klare Lösung bildet. Man setzt 0,63 ml abs. Pyridin zu und lässt unter gutem Rühren eine Lösung von 12,1 g Thionylchlorid und 57 ml abs. Benzol zutropfen. Anschliessend wird die Mischung 1l/2 Stunden bei 500 gerührt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter
11 Torr bei 400 zur Trockene eingedampft.
Den Rückstand löst man in 600 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 400 auf ein Volumen von 100 ml eingeengt. Die ätherische Lösung des a-Chlor-5 -chlor-N-(2, 6-dichlorphenyl)-o-toluidins wird sofort weiter umgesetzt. d) [5-Chlor-2-(2,6-dichloranilino)-phenyl]-acetonitril
Zu einer Suspension von 7,0 g Natriumcyamid in 450 ml Dimethylsulfoxyd wird eine Lösung von etwa 30 g a-Chlor-5-chlor-N-(2,6-dichlorphenyl)-o-toluidin in 100 ml Äther zugesetzt. Die Mischung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 3000 ml Eiswasser verdünnt. Die Lösung wird viermal mit 1000 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden mit 400 ml Wasser und 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 400 eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Petroläther. Das [5-Chlor-2-(2,6-dichloranilino)-phenyl]-acetonitril schmilzt bei 113-1140.