CH492699A - Verfahren zur Herstellung von 4-(N,N-Bis(2-chloräthyl))aminophenyl-1-benzyl-5-oxopyrrolidin-2-carboxylat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-(N,N-Bis(2-chloräthyl))aminophenyl-1-benzyl-5-oxopyrrolidin-2-carboxylatInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 4- [N, N-lBis (2-chloräthyl) laminophenyl-1-benzyl-5-oxopyrrolidin-2-carboxylat
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-[N,N-Bis(2-cbloräthyl)] aminophenyl t-benzyl-5 -oxopyrrolldin-2-carboxylat (Formel I, siehe Formelblatt) und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man N,N-Bis (2-chloräthyl)aminophenol (Formel II) mit einem aktivierten Derivat der N-Benzylpyro-L-glutaminsäure (Formel III) umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Aktivierung der N-Benzylpyro-L-glutaminsäure erfolgt beispielsweise durch Überführung in das ent sprechende -halogenid oder -anhydrid oder -azid oder -ester oder durch Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid.
Das Verfahren wird vorteilhafterweise wie folgt ausgeführt:
Das Reaktionsprodukt von N-Benzylpyro-L-glutaminsäure mit Dicyclohexylcarbodiimid wird in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Athylenchlorid, Chloroform oder Aceton, mit 4-[N,N-Bis(2-chloräthyl)]aminophenol bei Zimmertemperatur umgesetzt und hierauf während mehreren Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das auf diese Weise erhaltene 4-[N,N-Bis(2-chloräthyl)J aminophenyl 1-benzyl-5-oxopyrrolidin-2-carboxylat wird anschliessend nach an sich bekannten Methoden gereinigt. Die neue Verbindung kann auch in ihre therapeutisch venvertbaren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren übergeführt werden.
4-[N,N-Bis(2-chlorätbyl)] aminophenyl-
1 -benzyl-5-oxopyrrolidin-2-carboxylat ist eine alkylierende Substanz und zeichnet sich durch ausgeprägte cytostatische Eigenschaften bei geringer Toxizität aus. Sie eignet sich für die Behandlung von malignen Tumoren und Sarkomen. Insbesondere findet sie in der Therapie von Neoplasmen der lymphatischen und myeloischen Systeme Anwendung, ferner bei anderen Krankheiten, insbesondere des immunologischen Formenkreises, die mit unerwünschter Zellvermehrung einhergehen.
4-(N,N-Bis(2-chloräthyl)laminophenyl-
1 -benzyl-5-oxopyrrolidin-2-carboxylat kann als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wird dieses mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzuk ker-, Glucoselösungen u. a. für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glyce rin, pflanzliche Öle und dergleichen für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle, Wachse u. a. mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die täglich zu verabreichende Dosis soll vorzugsweise 10 bis 500 mg betragen.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
EMI2.1
Beispiel 4-(N,N-Bis(2-chloräthyl)J aminophenyl- l-benzyl-5-oxopyrrolidin-2-carboxylat
Man löst 109,5 g N-Benzylpyro-L-glutaminsäure in 700 ml Methylenchlorid, gibt 51,5 g Dicyclohexylcarbodiimid zu, rührt 1 Stunde bei 250 und filtriert den ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab. Man löst 54,1 g 4-[N,N-Bis(2-chloräthyl)]aminophenol- hydrochlorid in 500 ml Methylenchlorid, gibt 28 ml Triäthylamin zu, dampft die erhaltene Lösung zur Trockne ab, extrahiert den Rückstand mit 400 ml Dioxan und filtriert das unlösliche Triäthylamin-hydrochlorid ab. Man mischt die beiden Filtrate, gibt 16 ml Pyridin zu, lässt 16 Stunden bei 250 stehen und dampft zur Trockne ein.
Man löst den Rückstand in Essigester, wäscht mit 10 %iger Kaliumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand in Aceton um. Smp 930,
EMI2.2
= -880 in Methanol.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4-[N,N-Bis(2-chloräthyl)] aminophenyl 1 -benzyl-5-oxopyrrolidin-2-carboxylat (Formel 1, siehe Formelblatt) und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man N,N-Bis (2-chloräthyl)aminophenol (Formel II) mit einem aktivierten Derivat der N-Benzylpyro-L-glutaminsäure (Formel III) umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
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