CH492741A - Verfahren zur Herstellung von N-(4-(N,N-Bis(2-chloräthyl))amino- phenyl)-phosphoramidsäure-bis(morpholid) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-(4-(N,N-Bis(2-chloräthyl))amino- phenyl)-phosphoramidsäure-bis(morpholid)Info
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Description
Verfahren zur Herstellung von N-(4-[N,N-Bis(2-chloräthyl)lamino- phenyl} -phosphoramidsäure-bis(morpholid)
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N - {4 - [N,N - Bis(2-chloräthyl)jamino- phenyl)-phosphoramidsäure-bis(morpholid) (Formel I, siehe Formelblatt) und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man N,N-Bis-(2-chloräthyl) -p-phenylendiamin, Phosphoroxychlorid und Morpholin in beliebiger zeitlicher Reihenfolge miteinander umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren wird vorteilhafterweise wie folgt ausgeführt: Das durch Reaktion von Phosphoroxychlorid und N,N-Bis-(2-chloräthyl)-p-phenylendiamin in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Aceton, unter Zugabe einer tertiären Base erhaltene Umsetzungsprodukt wird mit Morpholin versetzt. Nach Rühren während mehreren Stunden bei Zimmertemperatur wird eingedampft, das erhaltene N-{4-[N,N-Bis-(2-chlor- äthyl)] aminophenyl}phosphoramidsäure - bis(morpholid) nach an sich bekannten Methoden gereinigt und gegebenenfalls in seine therapeutisch verwertbaren Salze mit organischen oder anorganischen Salze überführt.
N - {4-[N,N - Bis-(2-chloräthyl)Jaminophenyl}phospor- amidsäure-bis(morpholid) ist eine alkylierende Substanz und zeichnet sich durch ausgeprägte cytostatische Eigenschaften bei geringer Toxizität aus. Es eignet sich für die Behandlung von malignen Tumoren und Sarkomen.
Insbesondere findet es in der Therapie von Neoplasmen der lymphatischen Krankheiten, insbesondere des immunologischen Formenkreises, die mit unerwünschter Zellvermehrung einhergehen.
N-(4-[N,N- Bis-(2-chloräthyl)]aminophenyl}phosporamidsäure-bis(morpholid) kann als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wird dieses mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Dragees:
Milchzucker, Stärke, Talk usw.
für Sirupe:
Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u. a.
für Injektionspräparate:
Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dgl.
für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle, Wachse u.a. mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die täglich zu verabreichende Dosis soll vorzugsweise 10 bis 500 mg betragen.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
EMI1.1
Beispiel I N-{4-[N,N-Bis(2-cllloräthyl)]aminophenyl}phosphor- allidsiiure-bis(rnorpholid)
Man löst 34 ml Phosphoroxychlorid in 500 ml Methylenchlorid, kühlt auf 00, tropft unter Rühren bei 00 eine Lösung von 100 g N,N-Bis(2-chloräthyl)-p-phenylendiamin und 103 ml Triäthylamin in 1000 ml Methylenchlorid zu, rührt noch 1 Stunde bei 00 und dampft zur Trockne ein. Man suspendiert den Rückstand in 1500 ml Dioxan, rührt 15 Minuten bei 250, kühlt anschliessend auf 100 und gibt 130 ml Morpholin zu.
Nach 3 Stunden Rühren bei 250 filtriert man, dampft das Filtrat ab, löst den Rückstand in einem Gemisch von Essigester-Wasser, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ab und kristallisiert das erhaltene N - {4 - [N,N - Bis(2-chloräthyl)] aminophenyl}phosphor amidsäure-bis(morpholid) in Aceton um. Smp. 1340.
Beispiel 2 N- C4-N,N-Bis(2-chloräthyl)laminophenyl)ph ccinidsäure-bis(rnorpholid)
Man löst 34 ml Phosphoroxychlorid in 1000 ml Methylenchlorid, kühlt auf 00, tropft unter Rühren bei 00 ein Gemisch von 65 ml Morpholin und 103 ml Triäthylamin zu, rührt eine Stunde bei 00 weiter und tropft eine weitere Lösung von 100 g N,N-Bis(2-chloräthyl)-p-phenylendiamin und 103 mol Triäthylamin in 1000 mol Methylenchlorid zu. Nach 3 Stunden bei 250 wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft zur Trockne ein und kristallisiert aus Aceton um. Smp. 1350.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von N-{4-[N,N-Bis(2-chlor- äthylfiaminophenyl} -phosphoramidsäure-bis(morpholid) (Formel I, siehe Formelblatt) und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man N,N-Bis-(2 -chloräthyl)-p-phenylendiamin, Phosphoroxychlorid und Morpholin in beliebiger zeitlicher Reihenfolge miteinander umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Umsetzungsprodukt von N,N-Bis -(2-chloräthyl)-p-phenylendiamin mit Phosphoroxychlorid mit Morpholin kondensiert.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Umsetzungsprodukt eines Äquivalenten Phosphoroxychlorids mit zwei Äquivalenten Morpholin und mit N,N-Bis-(2-chloräthyl)-p-phenylen diamin kondensiert.
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Cited By (2)
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| US5344930A (en) * | 1989-06-22 | 1994-09-06 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorine and phosphorous-containing amphiphilic molecules with surfactant properties |
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