CH492729A - Verfahren zur Herstellung von neuen 3,1-Benzoxazin-Derivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen 3,1-Benzoxazin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3,1-Benzoxazin-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde gefunden, dass man Verbindungen der Formel
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 in der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1- 6 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 - 8 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 3 - 6 C-Atomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 5 - 6 C-Atomen, eine Phenylgruppe, eine Phenalkylgruppe mit   1 - 3    C-Atomen im Alkylenrest oder eine Dialkylaminoalkylgruppe mit je   1 - 4    C-Atomen in den Alkylresten und 1 - 4 C-Atomen im Alkylenrest bedeutet, wobei die Dialkylaminoalkylgruppe auch gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methyl- bzw.

  Benzyl-iminogruppe zum Ring geschlossen sein kann,   Rl    Wasserstoff, Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen, R2 Alkyl mit   1 - 4    C-Atomen, Phenalkyl mit 1-3 C-Atomen im Alkylenrest oder Phenyl bedeuten, wobei die Phenylringe durch Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyloder Nitrogruppen substituiert sein können und deren
Salze mit anorganischen und organischen Säuren erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel
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 in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen und X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel    O=C=Y    worin Y die Gruppierungen
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 bedeutet und die beiden Reste R gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren und/oder wasserabspaltenden Mitteln,

   umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.



   Für die Umsetzung kommen als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II beispielsweise 2-Amino-benzhydrole in Betracht. Hiervon seien genannt: 2-Aminobenzhydrol, 2-Aminofluorbenzhydrole, 2-Amino-chlorbenz  hydrole, insbesondere 2-Amino-5-chlorbenzhydrol, 2 Aminobrombenzhydrole,   2-Amino-methoxybenzhydrole,    2-Amino-trifluormethylbenzhydrole,   2-Amino-nitrobenz.   



  hydrole, insbesondere 2-Amino-5-nitrobenzhydrol, 2 -Amino-methoxy-chlorbenzhydrole, 2-Amino-nitrobrombenzhydrole, 2-Amino-trifluormethyl-nitrobenzhydrole, 2 -Amino-trifluormethylchlorbenzhydrole, wobei die im Anschluss an    2-Amino-     genannten Substituenten in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des einen und/oder in 2'-, 3'- oder 4'-Stellung des anderen Benzolrings stehen können sowie 2 -Amino-chlor-dimethoxybenzhydrole,   2    Amino - nitrochlor-fluorbenzhydrole oder 2-Amino-methoxy-dichlorbenzhydrole, wobei von den im Anschluss an  2-Amino-  genannten Substituenten jeweils einer in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des die Aminogruppe tragenden Benzolringes und zwei in 2'-, 3'-, 4'-, 5'- oder 6'-Stellung des anderen Benzolrings stehen können.

  Ferner können die den oben erwähnten Benzhydrolen entsprechenden niederen 0 Alkyläther wie 2-Amino-benzhydryl-methyläther, -äthyl äther, oder die entsprechenden Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z.B. die Acetate oder Propionate der genannten Benzhydrole verwendet werden. Die entsprechenden Halogenide wie 2-Aminophenyl-phenyl -chlor-(bzw. -brom)-methan sowie die in den Phenylresten entsprechend substituierten Verbindungen, können ebenfalls verwendet werden.



   Weiterhin kommen als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II   z-Alkyl-2-aminobenzylalkohole    und   a-    -Aralkyl-2-aminobenzylalkohole in Betracht. Hiervon seien genannt:   a -Methyl-2-aminobenzylalkohol,      a-Methyl-    -2-aminofluorbenzylalkohole,   z-Methyl-2-aminochlorben-    zylalkohole,   1-Methyl-2-aminobrombenzylalkohole,      ,oc-      -Methyl - 2 -    aminomethoxybenzylalkohole,   oc   - Methyl- 2 -aminotrifluormethylbenzylalkohole,   oc    - Methyl-2-aminonitrobenzylalkohole,   G-Äthyl-2-aminobenzylalkohol,      oc-    -Äthyl - 2-aminochlorbenzylalkohole,   sc    - Äthyl   -2-   

   amino   methoxybenzylalkohole, 5s - Äthyl-2-aminotrifluormethyl-    benzylalkohole,   Z-Äthyl-2-aminonitrobenzylalkohole,      oc-    -Propyl-2-aminobenzylalkohol,   5s    -   Propyl -2-    aminochlorbenzylalkohole,   X   -   Propyl -2-    aminonitrobenzylalkohole,   J.-Tsopropyl-2-aminobenzylalkohol.

   a-Isopropyl-2-amino-    brombenzylalkohole,   r,-Isopropyl-2-    aminomethoxybenzylalkohole,   X    - Butyl   -2 - aminobenzylalkohol,      z-Butyl-2-    -aminochlorbenzylalkohole,   sc-Isobutyl-2-aminobenzylal-    kohol, z-Isobutyl-2-aminochlorbenzylalkohole,   sc-Benzyl-      -2-aminobenzylalkohol, z- - Benzyl-2-aminochlorbenzylal-    kohole,   r,-Benzyl-2-aminomethoxybenzylalkohole,    wobei ebenfalls die im Anschluss an    2-Amino-     genannten Substituenten in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung des Benzolringes stehen können.



   Ferner können die den erwähnten Benzylalkoholen entsprechenden niederen O-Alkyläther oder die entsprechenden Ester mit niederen aliphatischen Carbonsäuren, z.B. die Acetate oder Propionate der genannten Benzylalkohole verwendet werden.



   Die entsprechenden Halogenide wie Methyl-2-aminophenylchlor- (bzw. -brom)-methan sowie die im Phenylrest entsprechend substituierten Verbindungen, können gleichfalls verwendet werden.



   Die von den genannten basischen Verbindungen abgeleiteten Salze mit starken Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure sowie Benzol- und Toluolsulfosäure sind ebenfalls als Ausgangsstoffe geeignet.



   Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können Isocyansäure und Isocyanate wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-.   Isopropyl-.    Butyl-, Isobutyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Allyl-, Cyclohexenyl-, Phenyl-, Benzyl-, Dimethylaminopropylisocyanat verwendet werden, ferner kommen Isocyanatbildner (vgl. Houben Weyl  Methoden der organischen   Chemie     4. Aufl. Bd. 8, S. 119 - 127) wie die entsprechenden Carbaminsäurechloride und Urethane in Betracht.



   Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt in an sich bekannter Weise. Intermediär gebildete Harnstoff-derivate, die sich gewünschtenfalls als Zwischenprodukte isolieren lassen, werden zweckmässig anschliessend durch Behandeln des Reaktionsgemisches oder der isolierten Zwischenverbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit wasserabspaltenden Mitteln in die Verfahrensprodukte übergeführt, wobei nach Massgabe der Reaktionsgeschwindigkeit erhöhte Temperaturen von Vorteil sein können.



  Gegebenenfalls kann man die Umsetzung in einem zusätzlichen Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchführen, wobei die Auswahl des geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch Stabilität und   Reaktionsfähig-    keit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt wird.



   Für die Umsetzung der Benzhydrylhalogenide der allgemeinen Formel II (X = Cl, Br) bzw. deren Säureadditionssalzen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III ist im allgemeinen die Gegenwart von Säuren oder wasserabspaltenden Mitteln zur Cyclisierung der intermediär gebildeten Harnstoff-derivate nicht erforderlich. Diese Umsetzungen lassen sich vorzugsweise in der Schmelze oder durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel durchführen.



   Die Reaktionszeiten sind je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten und der gewählten Temperatur in weiten Grenzen variierbar. Zur Aufarbeitung können die meist als Salze anfallenden Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, direkt isoliert und, falls gewünscht, durch anschliessende Behandlung mit Alkali in die freien Basen überführt werden. Man kann auch das Reaktionsgemisch vor der Isolierung alkalisch stellen, wodurch sich die Verfahrensprodukte in üblicher Weise in Form der freien Basen isolieren lassen.



   Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.



  Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure, Naphthalindisulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.

 

   Die verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen zeigen bei geringer Toxizität bereits in niedriger Dosierung gute zentraldämpfende Eigenschaften, wobei zusätzlich eine bemerkenswerte Spätwirkung zu beobachten ist.



  Ausserdem kann im unten beschriebenen Tetrabenzazin Test eine interessante antikataleptische Wirkung nachgewiesen werden.



   Die Verfahrensprodukte sind in ihrer Wirkung dem bekannten 2-Äthylamino-4H-3,1-benzoxazin in jeder Hinsicht deutlich überlegen. So ist z.B. das verfahrensgemäss hergestellte   2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1-benz-    oxazin wesentlich weniger toxisch als die Vergleichs  substanz, dabei aber stärker sedativ wirksam. Ferner besitzt   2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1 -benzoxazin    antikataleptische Eigenschaften, sowie muskelrelaxierende und narkoseverlängernde Wirkung, welche der Vergleichssubstanz fehlen. Die in dem oben erwähnten sedativen Effekt zum Ausdruck kommende zentraldepressive Wirkung wurde durch Registrierung der spontanen und provozierten Motilität bei der Maus und im Somnolenz Test [Nieschulz, O. et al.: Arzneimittelforschg. 6,651 (1956)] geprüft, die Narkoseverlängerung nach üblicher Weise.

  Die Durchbrechung oder Aufhebung der durch   2-Oxo-3-isobutyl - 9,10 - dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-    -11 b   H-benzo(chinoflzin    (Tetrahenazin) ausgelösten Katalepsie der Maus wurde in einer Modifikation der von Sulser et al. [Fed. Proc. 19, 268 (1960) u. Ann. N.Y.



  Acad. Sci. 96, 279 (1962)] beschriebenen Versuchsanordnung geprüft.



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher Trägerstoffe appliziert werden. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien vorliegen, sie können auch in flüssiger Form als Lösungen.



  Suspensionen oder Emulsionen verabreicht werden. Als pharmazeutisch übliche Trägerstoffe kommen solche Stoffe in Frage, die nicht mit den Verfahrensprodukten reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole u.ä. Sie können sterilisiert und/oder mit Stabilisatoren versetzt werden. Die pharmazeutischen Präparate können auch weitere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.



   Die Verfahrenserzeugnisse dienen zur Behandlung von psychischen Erkrankungen, z.B. Depressionen, Psychoneurosen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese.



   Die Temperaturangaben in den folgenden Beispielen erfolgen in   OC.   



   Beispiel I    2-Amino-4-phenyl-6-chlor4fl-3, 1-henzoxazin    a) In eine Lösung von 10,2 g 5-Chlor-2-aminobenzhydrol in 300 ml Eisessig werden unter Rühren und Kühlung 30 g Kaliumcyanat portionsweise während etwa 15 Minuten eingetragen. Nach weiteren 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch eine Viertelstunde auf dem Dampfbad erhitzt und nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt. Der ausgefallene   N-[4-chlor-2-(-hydrnxy-ben-    zyl)]-phenylharnstoff wird nach 2-3 Stunden abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigester/   Petroläther    umkristallisiert. Man erhält danach 61,5 g (74% d.Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 157 bis 1590.



   b) 14 g des nach a) hergestellten Harnstoffs werden mit 50 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 5-10 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend rasch abgekühlt. Man verdünnt mit Wasser, dekantiert ab, nimmt den halbfesten Rückstand mit Methylenchlorid auf und schüttelt mit verdünnter Natronlauge.



  Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das hinterbleibende rohe 2-Amino-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1 -benzoxazin wird anschliessend in das Oxalat übergeführt, welches aus Äthanol/Äther in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt   167 - 1680    kristallisiert. Ausbeute: 12 g (69% d.Th.). Durch Schütteln des Oxalats mit Methylenchlorid und verdünnter Natronlauge und Einengen der organischen Phase kann die freie Base gewonnen werden, die nach Umkristallisieren aus Benzol/Petrol äther bei 133 - 1340 schmilzt.



   Beispiel 2    2-Äthylansino-4-phenyl-4H-39 erezoxazin    a) Einer Lösung von 20 g 2-Aminobenzhydrol in 200 ml Chloroform werden unter Rühren und Eiskühlung 7,1 g frisch destilliertes Äthylisocyanat in 30 ml Chloroform während 30 Minuten zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur weiter und entfernt anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum. Das hinterbleibende bräunliche Öl wird in heissem Benzol aufgenommen und die Benzollösung vorsichtig mit Petrol äther versetzt. Beim Erkalten kristallisieren 19 g   (70SO    d.Th.)   N-Athyl-N'-[2-(la-hydrOxybenzyl)]-phenylharnstoff    vom Schmelzpunkt 132 - 1340 aus.



   b) Eine Suspension von 13,5 g des nach a) hergestellten Harnstoffs in 100 ml Äthanol wird unter Rühren mit 17,5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und anschliessend 45 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Aus der mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Äther lösung erhält man nach Verdampfen des Lösungsmittels   2-Äthylamino-4-phenyl-4H-3,1-benzoxazin    als gelbliches   Öl.    Durch Umlösen aus Hexan werden 7,2 g (57% d.Th.) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt   76-780    erhalten.



   Beispiel 3    24sobutylainino-4-phenyl-6-chlor-4H-3, 1 -benzoxazin   
16,6 g N-Isobutyl - N' -   C4-chlor-2-(a-hydroxybenzyl)l    -phenyl-harnstoff [Fp.   152 - 1540    (aus Benzol/Petrol äther), dargestellt durch Umsetzung von 2-Amino-5 -chlorbenzhydrol mit Isobutylisocyanat in Äther analog Beispiel 2 a) werden wie in Beispiel 1 b) beschrieben, mit Bromwasserstoffsäure erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 14,3 g   (91 ,Zo    d.Th.) 2-Isobutylami   no-4-phenyl-6-chlor-4H-3.1-benzoxazin    als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt   117 - 1180    (aus Petroläther).

 

   Beispiel 4
15 g   N-Äthyl-N'-[4-chlor-2-(c -hydroxybenzyl)]-phe-    nyl-harnstoff Fp. 130 - 1320 (dargestellt analog Beispiel 3 werden mit 50 ml 48% HBr 5-10 Minuten unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend rasch abgekühlt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 b) erhält man 12,5 g (88% d.Th.) 2-Äthylamino-4-phenyl-6-chlor   -4H-3,1-benzoxazin    vom Fp. 124 - 1250. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.1 in der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 - 8 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 3 - 6 C-Atomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 5 - 6 C-Atomen, eine Phenylgruppe, eine Phenalkylgruppe mit 1 - 3 C-Atomen im Alkylenrest oder eine Dialkylaminoalkylgruppe mit je 1 - 4 C-Atomen in den Alkylresten und 1-4 C-Atomen im Alkylenrest bedeutet, wobei die Dialkylaminoalkylgruppe auch gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methyl- bzw.

   Benzyl-iminogruppe zum Ring geschlossen sein kann, R1 Wasserstoff, Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen, R Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Phenalkyl mit 1-3 C-Atomen im Alkylenrest oder Phenyl bedeuten, wobei die Phenylringe durch Halogenatome, Methoxy-, Trifluormethyloder Nitrogruppen substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.1 in der X ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel O=C=Y worin Y die Gruppierungen EMI4.2 bedeutet und die beiden Reste R gleich oder verschieden sein können, umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter Zusatz von Säuren und / oder wasserabspaltenden Mitteln durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen basischen Verbindungen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.