CH492736A - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.



   Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I,
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 worin X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder Brom oder niedere Alkylreste, R1 Wasserstoff oder den Methylrest und R2 und R3 zusammen mit dem anliegenden Stickstoff und unter Einschluss einer niederen Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeuten, bisher nicht bekannt geworden sind. Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sedative und narkosepotenzierende Wirksamkeit. Sie können oral oder in Form von wässrigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral angewendet werden. Sie können gewünschtenfalls auch mit andern Pharmaka, z.B. Antidepressiva, kombiniert werden.



   In den Verbindungen der Formel   list    X beispielsweise Wasserstoff, Chlor oder Brom in 2- oder 3-Stellung und c Wasserstoff, Chlor oder Brom in 7- oder 8-Stellung. Ferner können X und Y z.B. Methylgruppen in 2oder 3-, bzw. 7- oder 8-Stellung bedeuten. Unter sich verbundene Reste   Re    und R3 können zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom z.B. den   4-(,3-Hydroxy-äthyl)-      -l-piperazinyl-    oder den   4-(s-Acetoxy-äthyl)-l-piperazi-    nyl-rest bilden.



   Zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel 1 setzt man eine Verbindung der Formel II,
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 worin   R1,    X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R2, und R3' zusammen mit dem anliegenden Stickstoff unter Einschluss einer Iminogruppe einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeuten, mit einem niederen Alkylenoxyd, mit einem reaktionsfähigen Monoester eines niederen Alkandiols oder mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanoyloxyalkanols, um und führt gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz über.



   Diese Umsetzung kann z.B. mittels   ,8-Brom-äthanol,      -(Toluolsulfonyloxy)-äthanol,      (P-Brom-äthyl)-acetat    in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels wie z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Benzol, Toluol, Aceton oder Butanon vorgenommen werden, oder man kann als Reaktionskomponente Äthylenoxyd oder Propylenoxyd in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B.



  Äthanol, einsetzen.



   Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind beispielsweise ausgehend vom bekannten Dibenzo[b,f]thie   pin-10(1 lH)-on,    das entsprechend der Definition von X und Y substituiert sein kann, erhältlich. Solche Verbindungen werden in   ll-Stellung    z.B. mittels Methyljodid oder Äthyljodid in einem geeigneten inerten Lösungsmit  tel, wie Toluol, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie z.B. Natriumamid, alkyliert. Die Kondensationsprodukte werden in 10-Stellung z.B. mittels Lithiumaluminiumhydrid in Äther reduziert und die erhaltenen   l0-Hydroxy-verbindungen    z.B. durch Behandlung mit Thionylchlorid in Gegenwart eines chlorwasserstoffbindenden Mittels, wie Pyridin, und eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, in die entsprechenden 10-Chlorverbindungen übergeführt.

  Unter Abspaltung von Chlorwasserstoff wird das Reaktionsprodukt z.B. mittels Kalium-tert. butylat in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol in ein 10-Alkyl-dibenzo[b,f]thiepinderivat umgewandelt, dessen Alkylrest in   10-Stellung    z.B. mit N-Brom -succinimid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, bromiert wird.



   Schliesslich setzt man das erhaltene Bromid z.B. mit einer Verbindung der Formel   IIa,   
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 worin   R.'    und R3' die unter Formel II angegebene Bedeutung haben, um. Insbesondere werden als Verbindungen der Formel IIa Piperazin und Homopiperazin verwendet. Bei der Umsetzung kann überschüssiges Amin als säurebindendes Mittel, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, eingesetzt werden.



   Eine Gruppe von Ausgangsstoffen der Formel II kann aber z.B. auch erhalten werden, indem man die oben genannten Bromide mit überschüssigem Piperazin-1-carbonsäure-äthylester in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol umsetzt und die erhaltenen 10-(4'-Carbäthoxy-1'-piperazinylmethyl- oder   10 - [1'- (4'-      Carbäthoxy-1"-piper      azinyl)-äthyl-dibenzo[b,f]thiepindenvate    mit einer Base wie z.B. Kaliumhydroxyd in einem Alkanol, wie z.B.



  Äthanol hydrolysiert.



   Mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure,   ,-Hydro-    xy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure bilden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera   tu ren    in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1 a) 7 g Äthylenoxyd werden in einer Lösung von 10   -(1' -Piperazinylmethyl) - dibenzo[b,f]thiepin    in 250 ml Äthanol eingeleitet und das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man engt das abgekühlte Reaktionsgemisch im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit der berechneten Menge methanolischer Salzsäure, worauf das   11-[4'-(2"-Hydroxy-äthyl)-1'-piperazinylme.   



  thyl] - dibenzo [b, fl thiepin - dihydrochlorid ausfällt; es schmilzt bei   235-2420.   



   Der Ausgangsstoff, das 10-(1'-Piperazinylmethyl)-di   benzo[b,f]thiepin,    kann gemäss Beispiel 1 b-g) oder gemäss Beispiel 1 h) hergestellt werden.



   b) Man tropft zu einer Lösung von 22,6 g Dibenzo   [b,f]thiepin-10(llH)-on    vom Smp. 680 in 220 ml absolutem Benzol innerhalb 15 Minuten eine Suspension von 4,3 g Natriumamid in 12,6 ml absolutem Toluol bei 50600 und kocht anschliessend das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss. Hierauf kühlt man es auf 450 ab und gibt 20 g Methyljodid zu, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 400 und 450 gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, und hierauf werden nochmals 5 g Methyljodid eingetragen. Man hält wiederum unter Rühren die Temperatur von 40-450 ein, bis die Lösung neutral reagiert, was 24-36 Stunden erfordert. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches versetzt man es mit Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.

  Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei   11 -Methyl-dibenzo [b,fJ thiepin-      -10(11111)-on    vom Kp.   148-1500/0,002    Torr (Smp.   62.640)    erhalten wird.



   c) Eine Lösung von 20 g der gemäss Beispiel 1 b) erhaltenen Verbindung wird in 50 ml absolutem Äther innerhalb einer Stunde zu einer Suspension von 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml absolutem Äther eingetropft.



  Hierauf wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen versetzt man es vorsichtig mit Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand liefert bei der Destillation im Hochvakuum   1 1-Methyl-10,1 l-di-      hydro-dibenzo[b,f]thiepin-l0-ol,    Kp.   142-1440/0,05    Torr.



   d) Zu einer Lösung von 16,5 g der gemäss Beispiel 1 c) erhaltenen Verbindung in 180 ml absolutem Benzol und 19 ml absolutem Pyridin werden innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 5,1 ml Thionylchlorid in 70 ml absolutem Benzol unter starkem Rühren zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur auf 300 ansteigt. Hierauf rührt man das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei einer Temperatur von 40-500 weiter, kühlt es ab und giesst die Reaktionslösung vom ausgeschiedenen Pyridin -hydrochlorid ab. Dann wird sie zweimal mit verdünnter Schwefelsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.



  Man erhält das   10-Chlor- 11 -methyl- 10,11 -dihydro-diben-    zo[b,f]thiepin, Kp. 1400/0,05 Torr. Wird zum Destillat Äther zugefügt, so erhält man reine Transverbindung vom Smp. 118-1190.



   e) 9 g   l0-Chlor-1 1-methyl-10,1 l-dihydro-dibenzo[b,f]-    thiepin werden in einer Lösung von 4,7 g Kalium-tert. butylat in 100 ml absolutem Toluol gelöst und 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.



  Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das   10.Methyl.dibenzo[b,f]thiepin    bei einem Druck von 0,001 Torr bei 1140 übergeht, Smp. 51-520.

 

   f) 6,1 g der gemäss Beispiel 1 e) erhaltenen Verbindung werden in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 5 g N-Brom-succinimid versetzt. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch zum Sieden erwärmt und mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe stark belichtet.



  Man hält solange im Sieden, bis sich alles N-Brom-succinimid umgesetzt hat, was ca. 2 Stunden in Anspruch nimmt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und saugt das Succinimid ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, und dampft sie im Rotationsverdampfer vollständig ein. Das zurückbleibende ölige   1 0-Brommethyl.dibenzo[b,f]thiepin    wird als Rohprodukt weiterverarbeitet. Die reine Verbindung schmilzt bei 83-850.  



   g) Das gemäss Beispiel 1 f) gewonnene rohe 10-Brommethyl-dibenzo[b,f]thiepin wird in 25 ml absolutem Benzol gelöst und in eine Lösung von 50 g Piperazin in 50 ml absolutem Benzol eingetragen und das erhaltene Reaktionsgemisch während einer Stunde auf 50-600 erwärmt.



  Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Suspension gründlich mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand, das rohe   10-(1 '-Piperazinylmethyl) -dibenzo[b.f]thiepin,    liefert in Acetonlösung mit äthanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid, welches bei 239-2440 schmilzt.



   h) 15,8 g   Piperazin.l.carbonsäure-äthylester    werden unter Rühren in 30 ml absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man   10-Brommethyl-dibenzofb,i:lthie-    pin in 30 ml absolutem Benzol und kocht das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss. Dann kühlt man es ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie im Vakuum ein.



   18 g der Rückstandes,   10 - (4'-Carbäthoxy-1'-piper-      azinylmethyl)-dibenzo[b,flthiepin,    und eine Lösung von 18 g Kaliumhydroxyd in 54 ml absolutem Äthanol werden 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man das abgekühlte Reaktionsgemisch auf Wasser und nimmt es in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit 2-n. Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt mit konz. Ammoniak phenalphthalein-alkalisch gestellt. Man nimmt die ausgefallene rohe Base in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Man erhält das rohe   10-(1'-Piperazinylmethyl)-    -dibenzo[b,f]thiepin, das in Acetonlösung mit äthanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid liefert, welches bei 239-2440 schmilzt.



   Beispiel 2 a) 15 g rohes   10.(l'.Piperazinylmethyl).dibenzob,fl-    thiepin, gelöst in 150 ml Toluol, werden mit 70 g Kaliumcarbonat und 12,5   gt,8-Brom-äthanol    4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Man stellt den salzsauren Extrakt mit 4-n. Natronlauge alkalisch. Dabei fällt die rohe Base aus; man nimmt sie in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und engt sie ein. Die eingeengte Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure bis pH 4-5 versetzt, worauf das erhaltene   1 l-[4'-(2"-Hydroxy-äthyl)-1'-    - piperazinylmethyl] - dibenzo [b,   f]    thiepin - dihydrochlorid ausfällt; es schmilzt bei 235-2420.

 

   Die Ausgangssubstanz, das   10-(1'-Piperazinylmethyl)-    -dibenzo[b,f]thiepin, wird gemäss Beispiel 1 b-g) oder 1 h) hergestellt. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepinderivaten der Formel I, EMI3.1 worin X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor- oder Bromatome oder niedere Alkylreste, R1 Wasserstoff oder den Methylrest und R2 und R5 zusammen mit dem anliegenden Stickstoff und unter Einschluss einer niederen Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern bedeuten, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI3.2 worin X und Y die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R2' und R3, zusammen mit dem anliegenden Stickstoff unter Einschluss einer Iminogruppe einen gesättigten Rest von 5-7 Ringgliedern bedeuten, mit einem niederen Alkylenoxyd,

   mit einem reaktionsfähigen Monoester eines niederen Alkandiols oder mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanoyloxyalkanols behandelt und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man beim Umsatz mit einem Alkylenoxyd als inertes Lösungsmittel Äthanol verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man beim Umsatz eines reaktionsfähigen Esters eines niederen Alkandiols Kaliumcarbonat als säurebindendes Mittel verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man beim Umsatz eines reaktionsfähigen Esters eines niederen Alkandiols Toluol als inertes Lösungsmittel verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.