CH495311A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen

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CH495311A
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CH1751366A
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Gerald Dr Rey-Bellet
Hans Dr Spiegelberg
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Hoffmann La Roche
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    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
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    • C07D499/58Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, beispielsweise die Methyl-,   Äthyl-,    Propyl- oder Isopropylgruppe, A einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste,   z.B.    mit 1-3 Kohlenstoffatomen, substituierten   Äthylenrest,    B eine Alkoxygruppe, z.B.

  Methoxy, R1 Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, insbesondere eine solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen, und Hal ein in 10- oder ll-Stellung befindliches Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin Rl und Hal die obige Bedeutung besitzen, mit einer Grignard-Verbindung der Formel
EMI1.3     
 worin R, A und B die obige Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt und das Kondensationsprodukt hydrolysiert und dehydratisiert.



   Verbindungen der Formel II sind bekannt und können z. B. gemäss Chem. Ber., 84, 671-679 (1951) hergestellt werden. Verbindungen der Formel III sind ebenfalls bekannt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig in an sich bekannter Weise unter den für Grignard Reaktionen üblichen Bedingungen durchgeführt. Besonders günstige Ausbeuten werden erhalten, wenn X in der Formel III Chlor darstellt. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird lO-Brom- (oder Chlor-)-di   benzo[a,d]cycloheptal[l,4,6]trien-5-on    mit einem 3 Methoxypropylmagnesiumhalogenid, insbesondere dem Chlorid, umgesetzt.



   Die Verfahrensprodukte sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von in 5-Stellung eine basisch substituierte Seitenkette tragenden Verbindungen, welche sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem auszeichnen. Solche Verbindungen können z. B. hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel I halogeniert und anschliessend mit einem Amin umsetzt.



   Beispiel 1
In einem 2-Liter-Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Kühlvorrichtung wurden 15 g Magnesiumspäne mit 50 ml   Ather    überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt. Nach dem Nachlassen der lebhaften Reaktion wurde eine Lösung von 54,6 g 1-Chlor-3methoxy-propan in 300 ml trockenem   Ather    derart zugetropft, dass das Reaktionsgemisch am Sieden gehalten wurde. Es wurde 3 Stunden bei   45     unter Rückfluss gekocht.  



   Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 69,2 g   10-Brom-dibenzo[a,d]-    cyclohepta   1,4,6]trien-5-on    in 500 ml Äther im Laufe einer Stunde zugetropft und das Ganze noch 16 Stunden bei 400 unter Rückfluss gerührt. Am folgenden Tag wurde nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammo   niumchlondlösung    versetzt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 150 ml   Äther    ausgeschüttelt und die vereinigten   Ätherextrakte    über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand ergab, nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther, farblose, bei   82840    schmelzende Kristalle von   1 0-Brom-5 -hydroxyl-5-(3'-      methoxy-propyl)-dibenzo[a,djcyclohepta[1 ,4,6jtrien.   



   50 g des erhaltenen   10-Brom-5-hydroxy-5-(3'-      methoxy-propyl)-dibenzo[a,dJ cyclohepta[ 1,4, 6]trien    und 500 ml einer   3 siegen    alkoholischen Chlorwasserstofflösung wurden 3 Stunden unter Rückfluss am Dampfbad erwärmt und dann der Alkohol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Durch Destillation des Rückstandes unter einem Druck von   0,05    mm Hg bei 1550 wurde das 10-Brom-5-(3' methoxypropyliden) -   dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien    als dickes, bald kristallisierendes   Ö1    erhalten.



   Beispiel 2
In einem 2-Liter-Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Kühlvorrichtung wurden 15 g Magnesiumspäne mit 50 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.



   Nach dem Nachlassen der lebhaften Reaktion wurde eine Lösung von 54,6 g 1-Chlor-3-methoxy-propan in
300 ml   Ather    derart zugetropft, dass der Äther am Sieden gehalten wurde. Es wurde noch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.



   Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 58,4 g 10-Chlor-dibenzo[a,d]   cyclohepta[l,4,6]trien-5-on    in 500 ml trockenem   Äther    im Laufe einer Stunde zugetropft und das Ganze noch
16 Stunden bei 400 unter Rückfluss gerührt. Am folgenden Tag wurde nochmals mit Eiswasser gekühlt und mit einer kaltgesättigten Ammoniumchloridlösung ver setzt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten   Ätherextrakte    über Natrium sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergab, nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petrol  äther, farblose, bei   82-890    schmelzende Kristalle von    10-Chlor-5-hydroxy-5-(3'-methoxy-propyl) dibenzo[a,d] cyclohepta[ 1 ,4,6trien.   

 

   35   g 1 0-Chlor-5-hydroxy-5 -(3 -methoxy-propyl)-di-      benzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien    und 350 ml einer    3 %gen,    alkoholischen Chlorwasserstofflösung wurden 4 Stunden unter Rückfluss am Dampfbad erwärmt und dann der Alkohol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in   Äther    aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes unter einem Druck von 0,1 mm Hg bei 1600 C wurde das   lO;Chlor-5-(3'-methoxy-pro-      pyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien    als dickes, bald erstarrendes öl erhalten. 

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.1 worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, A einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierten Äthylenrest, B eine Alkoxygruppe, Rt Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und Hal ein in 10- oder ll-Stellung befindliches Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 mit einer Grignard-Verbindung der Formel EMI2.3 worin X ein Halogenatom darstellt, umsetzt und das Kondensationsprodukt hydrolysiert und dehydratisiert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Chloratom darstellt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-Brom dibenzo[a,d]eyclohepta[l,4,63trien - 5 - on mit einem 3-Methoxy-propylmagnesiumhalogenid umsetzt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-Chlor dibenzo[a,d]eyelohepta[l,4,6]trien-5-on mit einem 3 Methoxy-propylmagnesiumhalogenid umsetzt.
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