CH495354A - Procédé de préparation de nouvelles pyrrolidines - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de nouvelles pyrrolidines    La présente invention a pour objet un     procédé    de  préparation de nouvelles pyrrolidines qui sont utiles  comme agents pharmacologiques. Ces nouvelles     pyrro-          lidines    sont des     1-cycloalcoylméthyl-3-alcoyl-3-(m-hy-          droxyphényl)pyrrolidines    de formule  
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    ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables ;  R, est un groupe cyclopropyle ou cyclobutyle ; R, est  <B>o</B>  un groupe cyclopropylméthyle ou un groupe alcoyle à  <B><I>+</I></B>  chaîne droite ou ramifiée n'ayant pas plus que 5 atomes  de carbone.  



  On prépare les     composés    de formule I et leurs sels    par réaction d'un composé qui, sous forme de base  <B>0</B>  libre, a la formule  
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    avec un réactif acide     capable    de scinder la liaison éther ;  Ri et     R2    étant comme définis plus haut. Lorsque le ré  actif acide est un halogénure de bore ou d'aluminium,  comme indiqué plus bas, la réaction initiale est suivie  de décomposition du complexe de bore ou d'aluminium       intermédiaire    formé.

   Les     réactifs    acides que l'on peut  employer de manière satisfaisante incluent des acides  chlorhydrique et bromhydrique à point d'ébullition  constant, l'acide iodhydrique, le chlorhydrate de     pyri-          dine,    le chlorure d'aluminium dans le Bisulfure de car  bone, le chlorure d'aluminium dans le nitrobenzène, le  bromure d'aluminium dans le benzène, le trichlorure de  bore et le tribromure de bore. Les réactifs acides pré  férés sont le tribromure de bore et le trichlorure de  bore. Lorsque l'on utilise les trihalogénures de bore pré  férés,     il    est préférable de conduire la réaction dans un  solvant non réactif tel qu'un hydrocarbure ou un hydro  carbure halogéné. Un solvant préféré est le chlorure de  méthylène.

   Avec     ces    réactifs, normalement on conduit  la réaction à une température comprise entre -70 et       50     C et, à ces températures, la réaction est généra  lement complète après environ I S minutes à environ  12 heures. Selon la forme     d'exécution    préférée, on mé  lange des réactifs dans le solvant choisi à environ -40  à -70 C pendant environ 30 minutes, puis on laisse le  mélange réactionnel se réchauffer à la température ordi  naire pendant une période d'environ 1 à 3 heures.

   Lors  que la réaction est complète, on traite le mélange avec  un solvant hydroxylé tel que le méthanol, pour décom  poser le complexe     boré    intermédiaire du phénol produit,  ainsi que tout     trihalogénure    de bore n'ayant pas réagi.  On isole alors directement le     produit    final sous forme de  sel d'addition d'acide, ou, après avoir ajusté le pH sui  vant les besoins, comme base libre ou comme     phénolate.     



  Le     procédé    général de préparation des composés de  formule II, utilisé     comme    matière de départ dans le pro  cédé ci-dessus, est illustré plus loin par la description      détaillée de la préparation de certains exemples particu  liers, tels que la     N-cyclopropylméthyl-3-(m-isopropoxy-          phényl)-3-propylpyrrolidine,    et leurs produits intermé  diaires.  



  Les bases libres des présents composés forment des  sels d'addition d'acide avec divers acides inorganiques  et organiques. On peut former des sels d'addition d'aci  des pharmaceutiquement acceptables par réaction avec  des acides tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique,  sulfurique, phosphorique, acétique, citrique, maléique,  succinique et pamoïque. Les composés de l'invention  forment aussi des phénolates avec diverses bases telles  que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium  et des amines fortement basiques. Les bases libres et les  sels sont convertissables l'un dans l'autre par ajustage  du pH. Leurs propriétés de solubilité diffèrent, mais en  général ils sont équivalents, par ailleurs, pour les buts  de l'invention.

   Si on le désire, on peut aussi obtenir ces  composés sous forme optiquement active en utilisant  comme matière de départ une pyrrolidine optiquement  active, ou par dédoublement d'un produit final     optique-          ment    inactif par     cristallisation    fractionnée d'un sel formé  avec un acide optiquement actif.  



  Ces composés sont de nouveaux composés chimi  ques qui sont utiles comme produits intermédiaires  chimiques et comme agents pharmacologiques, particu  lièrement comme agents analgésiques. Ils sont particu  lièrement utiles comme agents analgésiques parce que  leur activité de soulagement de la douleur est accom  pagnée de propriétés antagonistes de la morphine. L'uti  lité d'un agent qui possède une activité analgésique, as  sociée à une certaine activité antimorphine en tant que  sécurité contre les abus, a été démontrée par le produit  analgésique cliniquement utile connu, la pentazocine,  que l'on a rapportée posséder cette association de pro  priétés (voir<I>  British Journal of Addiction  ,</I> vol. 61,  pages 155-167, 1966).

      <I>Exemple 1:</I>  A une solution de 25 g de     N-cyclopropylméthyl-3-          (m-méthoxyphényl)-3-propylpyrrolidine    dans 100m1  d'éther, on additionne un excès d'acide chlorhydrique  éthéré et évapore à sec le mélange obtenu. On dissout le  résidu, qui est le chlorhydrate de     N-cyclopropylméthyl-          3-(m-méthoxyphényl)-3-propyl-pyrrolidine    dans 150 ml  de chlorure de méthylène, puis à la solution obtenue,  refroidie au-dessous de -650 C, on additionne lentement  une solution de 25 ml de tribromure de bore dans 100 ml  de chlorure de méthylène, tout en     maintenant    la tempé  rature au-dessous de -650 C.

   Lorsque l'addition est com  plète, on laisse le mélange réactionnel se     réchauffer    jus  qu'à la température ordinaire, puis on le refroidit jus  qu'à     -10o    C, tandis qu'on additionne 100 ml de méthanol  pour décomposer le tribromure de bore n'ayant pas ré  agi. On évapore le mélange méthanolique, dissout le  résidu dans 250 ml d'hydroxyde de sodium 2N chaud,  et lave la solution alcaline à l'éther, l'acidifie avec de  l'acide chlorhydrique 2N, puis neutralise avec de l'hy  droxyde d'ammonium 6N.

   On extrait le mélange neutre  à l'éther, puis sèche     l'extrait    éthéré et l'évapore pour  obtenir le m - [l -     (cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-pyrroli-          dinyl]-phénol    ; il bout à 164-166 C/0,35 mm Hg.  



  A une solution de 14,3 g de     m-[l-(cyclopropylméthyl)-          3-propyl-3-pyrrolidinyl]-phénol    dans 200 ml de chloro  forme, on additionne 6,5 g d'acide succinique et chauffe  le mélange au reflux pendant 15 minutes. On décante le  liquide surnageant chaud pour le séparer du solide non    dissous puis refroidit. On sépare le succinate de     m-[l-(cy-          clopropylméthyl)    - 3 -propyl - 3-pyrrolidinyl] -phénol solide  qui précipite, le sèche puis le cristallise dans de l'acétate  d'éthyle<B>;</B> il fond à 138-140  C.  



  <I>Exemple 2:</I>  A une solution de 2 g de     N-cyclopropylmétlayl-3-(m-          isopropoxyphényl)-3-propyl-pyrrolidine    dans 25 ml de  chlorure de méthylène, refroidis à -609 à     -70     C, on  addtionne une solution de 2 ml de tribromure de bore  dans 10 ml de chlorure de méthylène. Ensuite on laisse  le mélange obtenu se réchauffer jusqu'à la température  ordinaire, puis le refroidit jusqu'à 0  C, tandis qu'on  ajoute 15 ml de méthanol. On évapore le mélange     mé-          thanolique,    chauffe le résidu avec 60 ml d'hydroxyde de  sodium 2N jusqu'à obtention d'une solution limpide,  puis acidifie la solution alcaline avec de l'acide chlor  hydrique concentré.

   On neutralise le mélange acide avec  de l'hydroxyde d'ammonium 6N, extrait la solution neu  tre au chlorure de méthylène, puis sèche l'extrait et l'éva  pore. On purifie le     m-[1-(cyclopropylméthyl)-3-propyl-3-          pyrrolidinyl]-phénol    obtenu, par distillation sous pression  réduite<B>;</B> il bout à     164-166     C/0,35 mm Hg.  



  Dans le procédé ci-dessus, on obtient le même produit  lorsqu'on substitue 2 ml de trichlorure de bore au     tri-          bromure    de bore.    <I>Exemple 3:</I>    On chauffe au reflux pendant 21 heures un mélange  qui consiste en 10g de     N-cyclobutyl-méthyl-3-(m-iso-          propoxyphényl)-3-propylpyrrolidine    et 100 ml d'acide       chlorhydrique    6N, refroidit puis alcalinise avec de l'hy  droxyde d'ammonium 6N. On extrait le mélange alcalin  avec du     chlorure    de méthylène puis sèche et évapore  l'extrait.

   On purifie le     m-[1-(cyclobutylméthyl)-3-propyl-          3-pyrrohdinyl]    -phénol obtenu, par distillation ; il bout à       154-158o    C/0,05 mm Hg.  



  En utilisant le procédé ci-dessus, et en substituant  10 g de     N-cyclopropylméthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3-          propylpyrrolidine    au N- cyclobutylméthyl - 3 -     (m-isopro-          poxyphényl)-3-propylpyrrolidine,    et en chauffant au re  flux pendant 4 heures, on obtient le     m-[1-(cyclopropyl-          méthyl)-3-propyl-3-pyrrolidinyl]-phénol.     



       Matière   <I>de départ</I>  On prépare les diverses matières de     départ    et produits       intermédiaires        utilisés    dans les exemples ci-dessus selon  les méthodes décrites ci-dessous.

           N-cyclopropylméthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3-          propylpyrrolidine       A une solution de     méthoxyde    de sodium, préparée à  partir de 46 g de sodium et 600 ml de méthanol, on addi  tionne une solution de 248 g de     m-hydroxybenzaldéhyde     dans 400 ml de méthanol, puis on additionne à son tour  le mélange obtenu à une suspension refroidie, agitée de  36 g de     borohydrure    de potassium dans 280 ml de mé  thanol.

   On agite le mélange à la température ordinaire  pendant une nuit, le chauffe au reflux pendant environ 2  à 3 heures, puis le refroidit jusqu'à 00 C, tandis que l'on       additionne    36 g de bromure     d'isopropyle.    On chauffe au  reflux pendant 6 heures ce nouveau mélange réactionnel,  puis l'évapore pour enlever le solvant. On dissout le ré  sidu dans l'eau,     extrait    la solution aqueuse à l'éther, puis  sèche l'extrait éthéré et le distille pour obtenir l'alcool       m-isopropoxybenzylique,    qui bout à 1050 C/1 mm Hg.

        A un mélange agité qui consiste en 270 g d'alcool     m-          isopropoxybenzylique,    158 g de pyridine et 260 ml d'éther,  refroidis à     0-5     C, on additionne goutte à goutte 250 g de  chlorure de thionyle. On évapore alors le mélange pour  enlever l'éther, et chauffe le résidu au reflux pendant  90 minutes, le refroidit et le verse dans 2 litres d'eau  glacée. On extrait le mélange aqueux obtenu à l'éther  puis lave les extraits éthérés avec de l'eau, sèche et dis  tille pour obtenir le chlorure de m-isopropoxybenzyle,  qui bout à     96     C/1,5 mm Hg.  



  On chauffe au reflux pendant 8 heures un mélange  qui consiste en 257 g de chlorure de     m-isopropoxy-          benzyle,    260 g de cyanure de potassium, 38,5 g d'iodure  de potassium, 270 ml d'alcool éthylique et 180 ml d'eau,  refroidit, filtre, puis évapore le filtrat pour enlever  l'éthanol. On traite le résidu avec 200 ml d'eau, extrait  la solution aqueuse à l'éther, puis sèche les extraits éthé  rés et distille pour obtenir le cyanure de     m-isopropoxy-          benzyle,    qui. bout à 130-134  C/1,7 mm Hg.  



  On chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de  720 g de cyanure de m-isopropoxybenzyle, 49 g     d'ami-          dure    de sodium et 300 ml d'éther sec, puis refroidit jus  qu'à 10-20 C, tandis que l'on additionne 155 g de bro  mure de n-propyle. On agite alors le mélange réactionnel  à la température ordinaire pendant 20 heures, le traite  avec 250 ml d'eau puis sépare la phase éthérée et la met  de côté. On extrait la phase aqueuse à l'éther, réunit les  extraits avec la phase éthérée séparée, puis sèche la solu  tion éthérée réunie et     la    distille pour obtenir le cyanure  d'a-propyl-m-isopropoxybenzyle, qui bout à 120-124  C/  0,45 mm Hg.

   On additionne 117 g de ce produit inter  médiaire à une suspension de 21 g d'amidure de sodium  dans 560 ml d'éther, agite le mélange et chauffe au  reflux pendant 3 heures, puis on le refroidit jusqu'à 0  100 C, tandis que l'on additionne 117 g de 2-bromoacétal,  puis agite le nouveau mélange à la température ordinaire  pendant 18 heures, puis le traite avec 200 ml d'eau. On  sépare la phase éthérée et la met de côté, et extrait la  couche aqueuse à l'éther. On réunit les extraits avec la  phase éthérée séparée, puis sèche la solution éthérée ré  unie et distille pour obtenir le     1,1-diéthoxy-3-(m-iso-          propoxyphényl)-3-cyanohexane,    qui bout à 140-1600 C/  0,4 mm Hg.  



  On agite un mélange qui consiste en 85,5 g de 1,1  diéthoxy-3-(m-isopropoxyphényl)-3-cyanohexane, 30 g de  palladium sur du charbon à 100/o, 1140 ml d'éthanol  absolu et 125 ml d'acide sulfurique à 25 0/o avec de l'hy  drogène sous une pression de 35 kg/cm2 à 60-80 C  pendant 24 heures. On filtre le mélange, évapore le filtrat,  et dissout le résidu dans 1000 ml d'eau. On lave la solu  tion aqueuse à l'éther, l'alcalinise avec de l'hydroxyde de  sodium 10N, et extrait le mélange alcalin à l'éther. On  sèche les extraits éthérés et les distille pour obtenir la  3-(m-isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine, qui bout à  138-146 C/0,45 mm Hg.  



  On agite et chauffe au reflux pendant 6 heures un  mélange qui consiste en 5,0 g de     3-(m-isopropoxyphényl)-          3-propylpyrrolidine,    6,3 g de carbonate de potassium an  hydre, 2,3 g de chlorure de cyclopropylméthyle et 30 ml  de 2-butanone, maintient à la température ordinaire pen  dant une nuit, puis le verse dans un mélange de 150 ml  d'eau et de 75 ml d'éther. On sépare la phase éthérée et  la met de côté, puis extrait la phase aqueuse à l'éther. On  extrait alors les extraits réunis et la phase éthérée sépa  rée avec de l'acide chlorhydrique 2N, alcalinise l'extrait  acide avec de l'hydroxyde de sodium 1N, et extrait le  mélange alcalin à l'éther.

   On sèche les extraits éthérés et    les distille pour obtenir la     N-cyclopropylméthyl-3-(m-          isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine,    qui bout à 133  140o     C/0,3    mm Hg.         N-cyclopropylméthyl-3-(m-méthoxyphényl)-3-          propylpyrrolidine     On prépare d'abord la     N-cyclopropylcarbonyl-3-(m-          méthoxyphényl)    - 3 - propylpyrrolidine, qui bout à     165-          170,>    C/0,2 mm Hg par réaction de la     3-(m-méthoxy-          phényl)

  -3-propylpyrrolidine    avec le chlorure de     cyclo-          propylcarbonyle    en présence de triéthylamine. On addi  tionne une solution de 70 g de     N-cyclopropylcarbonyl-3-          (m-méthoxyphényl)-3-propylpyrrolidine    dans 100 ml de  tétrahydrofuranne à une suspension agitée de 20 g d'hy  drure de lithium aluminium dans 800 ml d'éther, et agite  et chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures, refroi  dit, traite avec 120 ml d'eau et chauffe au reflux pendant  encore 30 minutes.

   Après filtration, on sépare la phase  organique, la sèche et la distille pour obtenir la     N-cyclo-          propylméthyl-    3 - (m -méthoxyphényl)-3-propylpyrrolidine  désirée, qui bout à 132-136 C/0,5 mm Hg.  



       N-cyclohutyliriéthyl-3-(m-isopropoxyphényl)-3-          propylpyrrolidine     On prépare d'abord la     N-cyclobutylcarbonyl-3-(m-          isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine    par réaction de  la 3-(m-isopropoxyphényl)-3-propylpyrrolidine avec le  chlorure de cyclobutylcarbonyle en présence de     triéthyl-          amine.    On réduit alors ce produit intermédiaire par ré  action avec de l'hydrure de lithium aluminium dans du  tétrahydrofuranne, selon le procédé décrit plus haut,  pour obtenir     la        N-cyclobutylméthyl-3-(m-isopropoxy-          phényl)-3-propylpyrrolidine    désirée,

   qui bout à 135  1401, C/0,2 mm Hg.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de composés de formule EMI0003.0041 et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé qui, sous forme de base libre, a la formule sel; EMI0003.0042 avec un réactif acide capable de scinder la liaison éther, puis isole le produit sous forme de base libre ou de dans ces formules, RI est un groupe cyclopropyle ou cyclobutyle et R9 est un groupe cyclopropylméthyle ou un groupe alcoyle n'ayant pas plus que 5 atomes de carbone. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le réactif acide est un trihalogénure de bore, et que l'on décompose le complexe boré intermédiaire formé avec un solvant hydroxylique avant l'isolement du pro duit. 2.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le réactif acide est l'acide chlorhydrique.