CH435281A - Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation de dérivés de la   pyrrolidine   
 La présente invention a pour objet un procède de préparation de. nouveaux   dérives de'la pyrrolidine    et de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dérives de la   pyrrolidine    ont la formule suivante, sous forme de base libre
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 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou   alcanoyle inférieur, Rt représente    un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone et   R2    représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ou 2 atomes de carbone.

   Les composés   prières    du point de vue de l'activité pharmacologique et de la facilité de fabrication sont ceux dans lesquels R est de l'hydrogène ou un radical méthyle ou acétyle, Ri est un radical   n-propyle    et R2 est de l'hydrogène.



     Les pyrrolidines    de formule ci-dessus à l'état de base libre réagissent avec de nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide.



  Cette réaction peut être effectuée dans un solvant inerte. Les sels d'addition d'acide peuvent être transformés en bases libres par réaction avec des réactifs alcalins tels que le carbonate de sodium, J'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium. Parmi les sels d'addition d'acide de ces nouvelles   pyrrolidines    qui sont pharmaceutiquement acceptables et utilisables en   merde-    cine, on peut citer les chlorhydrates, bromhydrates, iodohydrates, sulfates, citrates, acétates, tartrates, benzoates,   sul-famates,    maléates, malates,   gluconates, ascorbates    et   toluènesulfonates.    Les bases libres et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique.

   En pratique,   c'est    la   forme racêmique    qui est ordinairement utilisée, bien que, en général, l'isomère optique   lévo-    gyre soit plus actif que l'isomère   dextrogyre    ou le racé  mate. B    est entendu que l'invention s'étend aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non dédoublées.



   Les   pyrrolldines    de formule ci-dessus possèdent une activité analgésique utile et sont capables de faire disparaître les fortes douleurs sans produire les nombreux effets secondaires des analgésiques   alcaloidaux. Contrai-      ferment    à certaines   subslances alcaloidales telles q, ue-, la    morphine et la codéine, elles ne suscitent pas de toxi  comanie.    Elles peuvent être administrées par voie orale ou parentérale. Les sels d'addition d'acide sont préférés lorsqu'une plus   grandesolubilitédansl'eau    est désirée.



   Conformément à l'invention, on prépare les   pyrrolidi-    nes de   formuleci-dessus    par cyclisation d'une   halogéno-    amine de formule :
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 ou   d'un    sel d'addition d'acide de celle-ci,   R1    et R2 ayant la signification donnée précédemment,   R/étamt de l''hy-      drogène,    un radical alcoyle inférieur ou acyle et X étant un atome d'halogène, de préférence du chlore ou du brome. La cyclisation est effectuée en présence d'un agent de condensation basique, d'ordinaire en milieu aqueux ou anhydre.

   Parmi les, nombreux agents de con  densation    basiques utilisables, on peut mentionner des bases inorganiques telles que Tes hydroxydes de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux   a ! lcalino-terreux, les    carbonates de métaux alcalins, les carbonates de métaux   alcalino-terreux,    les bicarbonates de métaux alcalins et les   anidures    de métaux alcalins, ainsi que des bases organiques telles que des amines tertiaires, par exemple triéthylamine et   N-méthyS-pipéridine    ou des alcoylates de métaux alcalins.

   Lorsque I'halogénoamine de départ est sous forme de base libre, il n'est pas nécessaire d'utiliser un agent de condensation basique séparé, le groupe   méthylamino    de   l'halogénoamine ipouvant lui-m8me    servir d'agent de condensation basique. Il est donc entendu que l'expression   agent de condensation basique)  >  englobe   l'halogénoamine.    Dans ce cas, la pyrrolidine for  mée est présente dans    le mAge réactionnel sous forme   d'halogcnohydrate.

   La iréaction peut être effectuée dams    l'eau, dans un alcool aqueux, un alcool, le   dioxane,    le benzène   ou le toiuene.    Bien que Ia température de réaction ne soit pas critique, la réaction est de préférence conduite à chaud, de préférence entre 50 et   100"C. Lors-    que la réaction est conduite en milieu aqueux et que   R'    est un groupe acyle, on obtient   la l-méthyl-34n-hydro-      oxyphényl)-3-alcoyI-5*j-pyrrolidine correspondante    en raison de I'hydrolyse simultanée du groupe acyle.

   Par conséquent, lorsque R'est un groupe   alcanoyle    et que la   substance désirée est la 3-(m-aqcanoyloxy-phényl)-pyr-      rolidine,    on conduit la réaction dans des conditions non   hydrolysantes,      c'est-à-dire    en milieu anhydre. Lorsque la matière de départ est un sel d'addition d'acide, on emploie un équivalent   supplénentaire    de l'agent de condensation basique pour rendre Se groupe amino libre pour la réaction. Les sets d'addition d'acide sont les matières de départ préférées.   



   Les halogénoamines de départ peuvent être prépa-    rées en faisant réagir le dérivé sodé du (m-alcoxy-phÚ  nyQ)-Ri-acétonitrile avec    de l'oxyde d'éthylène ou de l'oxyde de   1,    2-propylène, en réduisant le   (m-alcoxy-phé-      myl)-Ri- (p-hydroxy-êthyl)-acétomtriIe résultant    en aminoalcool correspondant au moyen d'hydrure de lithiumaluminium, en   N-méthylant    1'aminoalcool par réaction avec du formiate d'éthyle et réduction de l'hydrure de lithium-aluminium, et finalement en halogénant l'alcool   N-méthylaminé    par réaction avec un agent halogénant tel que le chlorure de thionyle.



   Au lieu   d'halogéner    l'aminoalcool avec un halogénure de thionyle, on peut   chausser      phényl)-P-Ri- (o-hydroxy-butylamine avec un excès    d'acide bromhydrique à point d'ébullition constant pour obtenir le   bromhydrate    de la N-mÚthyl-¯-(m-hydroxy  phényl)-p-Rl-m-bromobutyTamine.    Si désiré, le groupe   m-hydroxy    de cette substance peut être acyle au moyen d'un halogénure ou d'un anhydride d'acyle.



   Le procédé selon l'invention est applicable aux formes racémiques et aux formes dédoublées, actives optiquement, de matières de départ. Lorsque des produits optiquement actifs sont dÚsirÚs, ils peuvent être obtenus soit en partant de matières de départ optiquement actives, soit en partant de matières optiquement inactives dans le procédé selon l'invention, et en dédoublant la   pyrroQidine    ainsi obtenue par cristallisation fractionnée d'un sel de celle-ci avec un acide optiquement actif.



  Parmi les acides optiquement actifs utilisables à cet effet, on peut citer l'acide d-tartrique, l'acide dibenzoyld-tartrique, l'acide   d-camphre-sulfonique, l'acide    d-mendélique, l'acide di-p-toluyl-d-tartrique et les isomères 1 correspondants. La formation du sel et la cristallisation fractionnée des isomères optiques sont de préfé  rence    effectuées dans un alcool   aliphatique inférieur têt    que l'isopropanol ou   l'éthanol    absolu.

   Après la   sépara-    tion des sels de la   pyrrolidine    et d'un acide optiquement actif, chacun des sels séparés peut être traité séparément par un agent alcalin, par exemple un hydroxyde de   mé-    tal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-terreux, un carbonate de métal   alcalin, un alcoyiate de métal    alcalin, l'ammoniaque, un bicarbonate de métal alcalin ou une amine organique tertiaire, pour former la-base libre des isomères optiques individuels de la pyrrolidine.



   Exemple   1   
 On ajoute 60 g du chlorhydrate de chlorure de   3- (m-    mÚthoxy-phÚnyl)-3-mÚthylaminomÚthyl-hexyle Ó 300 ml d'eau chaude et on alcalinise fortement le mélange avec du carbonate de potassium solide. On chauffe le   mé-    lange réactionnel sous agitation au   bain-marié (environ      95O    C) pendant   2h, on le refroidit et on l'extrait    avec plusieurs portions   d'éther.    On réunit les extraits éthérés, on les sèche, on évapore l'éther et on distille le résidu sous vide pour obtenir la   l-méthyl-3 {m-méthoxy-phé-      nyl)-3-propyl-ipyrrolidine désirée, p. éb. 119-12I  C/1 mn.   



   On peut préparer le chlorhydrate de la l-méthyl-3  (m-méthoxyHphényl)-3vpylspyrrolidine    en traitant une solution éthérée de la base libre par un   excès d'isopro-    panol saturé de gaz chlorhydrique. On recueille le chlorhydrate de 1-mÚthyl-3(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyr  rolidine    qui s'est   tonné    et on le recristallise dans un   mélange isopropanol-éther    ; p. f.   133-135oC.   



   On peut préparer   le-bromhydrate soluble dans lXeau    en traitant une solution éthérée de la base fibre par un excès de gaz bromhydrique et en évaporant le solvant.



   On peut préparer le citrate en mélangeant une solution de la base libre dans de l'alcool isopropylique avec une solution   deun équivalent d'acide citrique dans    de l'alcooI isopropylique et en chassant le solvant sous pression réduite.



   En partant d'une quantité équivalente de   chlorhydrate    du chlorure de 1-mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-mÚthyl  aminométhylhexyle    dans la préparation ci-dessus, on obtient la l, 5-dimÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl  pyrrolidine    ; p.   éb.      1 14-1 18  C/0, 4 mm.   



   Les matières de départ de la préparation ci-dessus peuvent être préparées de plusieurs façons.   L'une    des plus commodes est la suivante, appliquée à titre d'exemple à la préparation du chlorhydrate de chlorure de 3  (m-méthoxy-phényl)-3-méthylaminométhyl-hexyle.   



   On ajoute goutte à goutte, en agitant, 189 g   d'a- (m-      méthoxy-phényl)-valéronitrile à 39g      d'amidure    de sodium dans 400 ml d'éther sec et on chauffe le mélange à reflux pendant 3 h tout en faisant passer un courant d'azote dans le mélange. On refroidit de mélange et on y fait passer de l'oxyde d'éthylène jusqu'à ce que le gain de poids soit de   44g.    On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 h, on le refroidit et on ajoute   100m, 1 d'eau. On sépare la couche éthérée,    on la lave à l'eau, on la sèche et on distille l'éther. Par distillation du résidu sous vide, on   obtient Ie 3-cyano-3-(m-méthoxy-    phényl)-hexanol-l désiré. 



   On ajoute goutte à goutte 100g de 3-cyano-3- (m-mé  thoxy-phényl)-hexanol-1    à 23 g d'hydrure de   lithium-alu-    minium dans 500 ml d'éther sec, on   chauffe    le mélange à reflux pendant 4 h, on le refroidit puis on le traite par   15 ml d'eau, 15 ml d'hydroxyde    de sodium   4N    et finalement par encore 45 ml d'eau.   On chauife le mélange à    reflux pendant 1 h, on le refroidit et on le filtre. On sèche   la couche éthérée, on évapore l'éther    et on distille le résidu sous vide, obtenant ainsi le   3-      (m-méthoxy-phényl)-      3-aminométhyl-hexanol-1 désiré.   



   On dissout 78, 7 g de 3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-amino  méthyl-hexanol-l dans 150, ml ; de formiate d'éthyle    et on chauffe à   reflux    pendant 6h. On   On évapore le mélange    réactionnel sous vide, on dissout le résidu dans de l'Úther et on le lave tout d'abord avec de l'acide chlorhydrique dilué froid, puis avec une solution de bicarbonate de sodium froide. On sèche la solution éthérée puis on l'ajoute, sous agitation, à 20 g d'hydrure   de lithium-alu-    minium dans   11 d'éther.    On chauffe le mélange à reflux pendant 20 minutes, puis on le traite par 20 ml d'eau, 15   mu1    d'une solution d'hydroxyde de sodium à 20    /o    et 70ml d'eau.

   On filtre le mélange, on évapore le filtrat et on distille le résidu sous vide pour obtenir le 3- (m  méthoxy-phényl)-3méthylaminométhyl-hexanol-1.   



   On ajoute lentement 65 g de chlorure de thionyle, en agitant, à 70 g de   3- (m-méthoxy-phényl)-3-méthylamino-      méthyl-hexanol-1 dans 250 ml de chloroforme    froid   sa-    turé de gaz chlorhydrique sec. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ordinaire, puis on le chauffe à reflux pendant 3 h. On concentre le mélange réactionnel à sec sous vide, obtenant ainsi le chlorhydrate de chlorure de   3XmeméthoxyHphényl)-3-méthyl-      aminométhyl-hexyle    désiré.



   Exemple 2
 On mélange une solution de 5, 0 g de   l-méthyl-3- (m-      méthoxy-phényl)-3-zpropyl-pyrrolidine non, dbdoublée      dans 70ml d'isopropanol    chaud avec une solution de   9, 0g d'acide (-) di-p-toluyl-L (+) tartrique dans 70m1      d'isopropanol    chaud. Après refroidissement, on obtient le (-)-di-p-toluyl-L(+)tartrate de (-)-1-mÚthyl-3(m-mÚ  thoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine    ; p.   f.      134     C après deux   : recristallisations    dans   l'isopropanol    ;   (a)      's =-90 .   



  On alcalinise une solution de 5, 35 g de ce tartrate optiquement actif avec du   NaOH    aqueux et on extrait la solution avec quatre portions d'éther de 25 mal. On sèche les extraits éthérés réunis, on distille l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant   ainsi la (-)-1-      méthyl-3-  -3tpropylipyrrolidine dési-    rée ;   p.      éb.      120     C/1 mm ;   (α)D 21,5 = - 19,8¯.   



   On évapore à sec les eaux-mères   isopropanoliques    de la cristallisation du tartrate de l'isomère lévogyre, on reprend te résidu dans de l'eau et on alcalinise la solution n. avec du   NaOH    aqueux. On extrait la solution à l'éther, on évapore l'extrait éthéré et on dissout l'huile résiduelle dans de l'isopropanol.

   On ajoute de l'acide   (+)-di-p-    toluyl-D (-) tartrique dans de   l'isopropanoL    on recueille le   (+)-di-p-toluyl-D      (-)      ta. rtrate de'la (+)-l- < méthyl-3- (m-    mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine et on le purifie par recristallisation dans de l'isopropanol ;   p.      f.      1340    C ; (a)   D6 = + 89, 70. 1a transformation    en base libre, comme décrit ci-dessus pour l'isom¯re lÚvogyre, donne la (+)-1mÚthyl-3-(m-mÚthoxy-phÚnyl)-3-propyl-pyrrolidine; p.Úb.



     120"C/0, 9 mm    ;   (a)      2D6 = + 16, 50.   

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la pyrrolidine de formule : EMI3.1 dans laquelle R est de l'hydrogène ou, un, radical alcoyle inférieur ou alcanoyle inferieur, Rl est un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone et R2 est de l'hydrogène ou un radical acyle de 1 ou 2 atomes de carbone, et de leurs sels d'addition d'acide, caractérisé en ce que l'on cyclise une halogÚnoamine de formule : EMI3.2 dans laquelle R'est tde l'ihydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou acyle et X est un atome d'halogène, ou un sel d'addition d'acide de celle-ci, en présence d'un agent de condensation basique.

   ? SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la cyclisation en milieu aqueux en présence d'une base inorganique.

   2. Procédé selon la revendication, pour la prépara tion d'une l-méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-pyr- rolidine, caractérisé en ce que 1'on cyclise un halogÚnure de 3- (m-méthoxy-phényl)-3-méthylaminométhyl-hexyle ou un sel d'addition, de celui-ci.

   3. Procédé selon la revendication ou 1'une des sousrevendications précédentes, caractérisé en. ce que l'halo- génoamine de départ est optiquement racémique et en ce que 1'on sÚpare le dÚrivÚ du pyrrolidine optiquement racÚmique obtenu en ses isom¯res optiques par l'intermÚdiaire d'un sel d'addition dudit dérivé avec un acide organique optiquement actif.