CH435286A - Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation de dérivés de la   pwoliVe   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de la   pyrrolidine    et de leurs sels d'addition d'acide. Ces nouveaux dérivés de la pyrrolidine ont la formule suivante, sous forme de base libre
EMI1.1     
 dans   laquelle R représente    de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou   alcanoyie inférieur. Ri représente    un   radicall alcoyle    de 2 à 4 atomes de carbone et   R2    représente un radical méthyle ou éthyle.



   Les pyrrolidines de   formulle ci-dessus à l'état de    base libre réagissent avec de nombreux acides organiques et inorganiques en formant des sels d'addition d'acide.



   Cette réaction peut tre effectuée dans un solvant inerte. Les sels d'addition d'acide peuvent tre transformés en bases libres par réaction avec des réactifs al  calins    tels que le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et le carbonate de potassium. Parmi les sels d'addition de ces nouvelles pyrrolidines qui sont   pharmaceu-    tiquement acceptables en médecine, on peut citer les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sulfates, citrates, acétates, tartrates, benzoates, sulfamates, maléates, malates, gluconates, ascorbates   et toluène-sulfonates.   



   Les bases libres et les sels d'addition d'acide peuvent exister sous forme asymétrique. En pratique, c'est la forme racémique qui est ordinairement utilisée, bien qu'en général l'isomère optique lévogyre soit plus actif que l'isomère dextrogyre ou le   racémate.    Il est entendu que l'invention s'étend aux isomères optiques séparés ainsi qu'aux substances racémiques ou non résolues.



   Les   pyrrolidines    de formule ai-dessus possèdent une activité analgésique et sont capables de faire disparaître les fortes douleurs sans produire les nombreux effets secondaires des analgésiques   alcaloidaux.    Contrairement à certaines substances   alcaloidales    telles que la morphine et la codéine, elles ne suscitent pas de toxicomanie. Elles peuvent tre administrées par voie orale ou parentérale. Les sels d'addition sont préférés lorsqu'une plus grande solubilité dans l'eau est désirée.



   Conformément à l'invention, les nouveaux dérivés de la   pyrrolidine    de formule ci-dessus sont préparés par réduction de la double liaison du noyau hétérocyclique d'un composé de   l-pyrrolinium    de formule :
EMI1.2     
   dans laquelle A-est    un anion, de préférence un ion iodure, R'est de l'hydrogène ou un radical alcoyle in  férieur    ou acyle, et Ri et R2 sont tels que défini   précé-    demment. La réduction peut tre effectuée au moyen d'agents réducteurs variés. Par exemple, on peut pro céder à une réduction catalytique avec de l'hydrogène gazeux sous pression ou au moyen d'un hydrure métallique complexe tel que l'hydrure de lithium-aluminium.



  La réduction par l'hydrure métallique complexe est effectuée en faisant réagir le composé pyrrolinium avec hydrure dans un solvant anhydre inerte comme l'éther le   tétrahydrofuranne    et le dioxane, puis en décomposant le produit de réaction avec de 1'eau ou un milieu aqueux acide, neutre ou basique. La concentration de l'hydrure peut tre variable, mais pour les meilleurs ré  sultats o ! le    est   d'au    moins 1 et de préférence de 3 à 6 équivalents de l'hydrure métallique complexe. La. tem  pérature de réaction est    de mme sujette à de grandes vacations. Lorsque le réducteur est un hydrure. la réaction peut tre conduite à une température comprise entre   00 C    et le point d'ébullition du solvant employé.



  Lorsque la. réduction est effectuée sur un composé pyr  rfl3unium dans lequel R'est    un radical acyle, au moyen   d'un    hydrure métallique complexe, le groupe acyle est scindé et R est de l'hydrogène dans la pyrrolidine obtenue. Dans ce cas,   iJ    est évident que la nature du groupe acyle dans la matière de départ est indifférente et par   r    conséquent   R'peut tre    un groupe benzoyle,   phénylai-      canoyle, cyclohexanoyle    ou un dérivé de substitution de ces groupes, aussi bien qu'un groupe   alcanoyle    inférieur.



  Comme mentionné, la réduction conformément à l'invention peut également tre réalisée au moyen   d'hydro-    gène gazeux, à chaud et sous pression et en présence d'un solvant organique inerte et d'un catalyseur d'hy  drogéniâtJon. Pa. rmi. les oatatyseurs d'hydrogénation utili-    sables, on peut citer le charbon   palladié,    le charbon platiné, le charbon rhodié, l'oxyde de platine et le nickel de Raney. Avec ces catalyseurs, la réduction peut tre conduite à une température comprise entre 25 et 750   C    environ et sous une pression d'hydrogène de 2 à 6 atm.



  Le solvant peut tre de   l'eau,    du méthanol, de   l'éthanol,    du tétrahydrofuranne, du   dioxane    ou un mélange de ces substances.



   Les composés pyrrolinium employés comme matières de départ dans ce procédé peuvent tre préparés comme suit : on fait réagir un   a-(m-alcoxy-phényl)-a-alcoyl-acé-      tonitrile    avec du 1,2-dichloroéthylène pour obtenir le   chloronitrile    correspondant,   que'l'on    transforme en chloromane par réaction avec un halogénure   d'alcoylma-      gnésium.    On cyclise la. chloroimine en   pyrroline    et on méthyle la pyrroline avec du iodure de méthyle pour obtenir   l'indure    de   l-méthy1-3-(m-alcoxy-phényl)-2, 3-dm-      alcoyl-1-pyrrolinium    désiré.

     L'iodure    de   pyrrolinium    peut tre transformé en d'autres sels par des méthodes d'échange d'anions.



   Le procédé selon l'invention est applicable aux formes racémiques et aux formes dédoublées, optiquement actives, des matières de départ. Lorsque des produits optiquement actifs sont désirés, ils peuvent tre obtenus soit en partant de matières de départ optiquement actives, soit en partant de matières optiquement inactives dans le procédé selon l'invention, et en dédoublant la pyrrolidine ainsi obtenue par cristallisation fractionnée d'un sel de celle-ci avec un acide optiquement actif.



  Parmi les aoides optiquement actifs utilisables à cet effet, on peut citer l'acide d-tartrique, l'acide dibenzoyld-tartrique, l'acide   d-camphre-sulfonique l'acide    d-mendélique, I'acide di-p-toluyl-d-tartrique et les isomères 1 correspondants. La formation du sel et la cristallisation fractionnée des isomères optiques sont de préférence ef  fectuées    dans un alcool aliphatique inférieur tel que
I'isopropanol ou   l'éthanol    absolu.

   Après la séparation des sels de la   pyrrolidine    et d'un acide optiquement actif, chacun des sels séparés peut tre traité séparément par un agent alcalin, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal   alcallino-terreux,    un car . bonate de métal alcalin, un alcoylate de métal alcalin, l'ammoniaque, un bicarbonate de métal alcalin ou une amine organique tertiaire, pour former la base libre des isomères optiques individuels de la   pyrrolidine.   



  Exemple 1 :
 On ajoute goutte à goutte, en agitant, 5,0 g d'iodure de   1,      2-diméthyl-3-(m-méthoxy-phényl)-3-propyl-1-pyrro-      liinium    dans   125ml d'éther dibutylique à    une suspension de 1 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 25 ml d'éther   dibutylique.    On chauffe le mélange à reflux pendant 1 heure, on le refroidit et on le traite par 3 ml   l    d'eau pour décomposer l'excès d'hydrure de lithium  alummium.    On filtre le mélange, on le concentre et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la   1,      2-dianéthyl-3- (m-méthoxy-phenyl)-3-propyl-pyrroli-    dine sous forme   d'une    huile ;

   p.   éb.      142-144     C/1,3 mm ; nD = 1,5224.



   Le chlorhydrate de la   1,      2-diméthyl-3-(m-méthoxy-      phényl)-3-propyl-pyrrolidine    peut tre préparé par traitement d'une solution éthérée de la base libre par un excès de gaz chlorhydrique, isolement du produit et recristallisation de ce dernier dans un mélange   isopropa-      nol-éther.   



     L'iodure    de   1,      2 diméthyl-3-(m-méthoxy-phényl)-3-    propyl-l-pyrrolinium peut tre préparé comme suit :
 On ajoute lentement 582g de cyanure de   m-métho-      oxy-benzyle à    une suspension de 155,0g   d'amidure    de sodium dans 31 de benzène, en maintenant la température en dessous de   5oC. On agite Xla solution    rouge foncé pendant 2 h à cette température, puis on ajoute 525,0g de bromure de propyle tout en maintenant la température en dessous de 50   C.    Une fois l'addition terminée, on laisse revenir lentement la solution à la température ordinaire, puis on la chauffe à reflux pendant 3 heures.

   On refroidit le mélange, on le traite par 1 litre d'eau puis on le neutralise avec de l'acide sulfurique 2N.



  On sépare la couche aqueuse et on lave la solution ben  zénique    avec deux portions   d'eau    de   500ml.    On concentre la solution benzénique et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi   l'a-(m-méthoxy-phényl)-      valéronitrile sous forme d'une huile incolore ;    p.   éb.   



     112-120      C/0,    4   mm ; n-1,    5150. On ajoute   330 g d'a-      (m-méthoxy-phényl)-valéronitrile    en agitant à une suspension de 71,0 g   d'amidure    de sodium dans 21 de benzène en maintenant la température en dessous de   100    C.



  On chauffe à reflux le mélange rouge foncé pendant 2 heures, on le refroidit à   5oC et    on ajoute 350,0 g de chlorure d'éthylène en un laps de temps de 20 mn, en maintenant la température à environ   5o    C. On agite le mélange résultant à   50    C pendant 2 heures, on le laisse revenir à la température ordinaire, puis on le chauffe à reflux sous agitation pendant 6 heures. On refroidit le mélange rouge orange résultant, on ajoute 500 ml d'eau et on neutralise le mélange avec de l'acide sulfurique 2N.



  On sépare la couche aqueuse et on lave la couche ben  zénique    avec deux portions d'eau de 500   ml.    On concentre la couche benzénique et on fractionne le résidu par distillation sous pression réduite pour obtenir le 3-cyano  3- (m-méthoxy-phényl)-l-chloro-hexane sous forme    d'une huile incolore ; p.   éb.      133-135       C/0,    5   mm ; nD    = 1,5221. 



  Une solution de bromure de   méthylmagnésium (próparée    à partir de 20,0 g de magnésium et 80,0 g de bromure de méthyle) dans 200 ml d'éther   dibutylique    est débarrassée de l'excès de bromure de méthyle par distillation partielle. On ajoute 52,5 g de   3-cyano-3-(m-métho-    oxy-phényl)-l-chloro-hexane dans 200ml d'éther dibutylique à la solution de bromure de méthylmagnésium et on   chauffe le mélange à 120     C pendant 3 h. On refroidit le mélange réactionnel, on le traite par une solution saturée de chlorure d'ammonium et on l'agite pendant 10 mn. On sépare la couche organique, on extrait la couche aqueuse au chloroforme et on réunit les extraits chloroformiques à la couche organique.

   On concentre   la. solution chloroformique sous vide jusqu'à    obtention   d'une    huMe et on extrait l'huile avec quatre portions de 100 ml d'acide chlorhydrique 2N glacé. On al  calinise    les extraits acides réunis, on les extrait à l'éther et on évapore l'éther, obtenant ainsi la   2-méthyl-3- (m-      méthoxy-phényl)-3-propyl-1-pyrroline.    On ajoute 4,5 g d'iodure de méthyle à 10,0 g de 2-méthyl-3-(m-méthoxy  phényl)-3-propyl-1-pyrroline    dans   50 ml    de diméthyl  formamide    et on chauffe le mélange résultant sous agi  tation pendant    5 h.

   On évapore le mélange à sec, on triture le résidu avec de l'éther et on obtient l'iodure de   1,    2-diméthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-l-pyrrolinium sous forme d'un produit solide   p.      f.      147-148  C      après reomstallisation dans    un mélange chloroformeéther.



  Exemple 2 :
 On mélange une solution de 5,0 g de   1-méthyl-3-(m-      méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine    non dédoublée dans 70ml d'isopropanol chaud avec une solution de 9,0g d'acide (-)-di-p-toluyl-L   (+)    tartrique dans 70ml   d'isopropanol    chaud. Après refroidissement, on obtient le (-)-di-p-toluyl-L   (+)    tartrate de   (-)-l-méthyl-3-(m-      méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine ;    p.   f.      1340    C après deux recristallisations dans   l'isopropanol ; (o0==-90 .   



  On alcalinise une solution de 5,35 g de ce tartrate optiquement actif avec du   NaOH    aqueux et on extrait la solution avec quatre portions d'éther de 25 ml. On sèche les   extraits étbérés réunis,    on distille l'éther et on distille le résidu sous pression réduite, obtenant ainsi la   (-)-I-      méthyl-3- (m-méthoxy-phényl)-3-propyl-pyrrolidine dési-    rée ; p.   éb.      120     C/1 mm   ; (a) 2tX5 =-19, 80.   



   On évapore à sec les eaux mères isopropanoliques de la cristallisation du tartrate de l'isomère lévogyre on reprend le résidu dans de 1'eau et on alcalinise la solution avec du   NaOH    aqueux. On extrait la solution à l'éther, on évapore 1'extrait éthéré et on dissout l'huile résiduelle dans de   l'isopropanol.    On ajoute de l'acide   (+)-di-p-toluyl-D    (-) tartrique dans de   l'isopropanol,    on recueille le   (+)-di-p-toluyl-D      (-)    tartrate de la   (+)-1-      méthyl-3-    (m-méthoxy-pljlényl)-3-propyl-pyrrolidine et on le purifie par recristallisation dans de   l'isopropanol    ;   p.    f.   1340    C ;

   (a)   26 = + 89, 7o.    La transformation en base libre, comme décrit ci-dessus pour l'isomère lévogyre, donne la   (+)-liméthyl-3-(m-méthoxy-phényl)-3-      propyl-pyrrolidine    p.   éb.      1200    C/0,9 mm ; (a)   2ss = + 16, 50.   

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux dérives de la pyrrolidine de formule : EMI3.1 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur, R est un radical alcoyle de 2 à 4 atomes de carbone et R2 est un radical mé- thyle ou éthyle ainsi que de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce que l'on réduit, lla double Lbizson du noyau hétérocyclique d'un composé l-pyrrolimium de formule : EMI3.2 dans laquelle R'est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou acyle et A-est un anion.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction au moyen d'un hydrure métallique complexe, par exemple d'hydrure de lithiumaluminium, en conditions anhydres dans un solvant organique inerte, et en ce que l'on traite le produit de réac- tion par de 1'eau ou un milieu aqueux.

   2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction catalytiquement au moyen d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur d'hy- drogénation.

   3. Procédé selon la revendication ou la sous-reven cation I ou 2, caractérisé en ce quele composé 1-pyr- rolinium de départ est optiquement racémique et en ce que l'on sépare le dérivé de pyrrolidine optiquement 'racémique obtenu en ses isomères optiques par rmtermé- diaire d'un sel d'addition dudit dérivé avec un acide organique optiquement actif.