CH495356A - Procédé pour préparer de nouveaux dérivés de l'acide aliphatique N-benzoyl-3-indolylique - Google Patents
Procédé pour préparer de nouveaux dérivés de l'acide aliphatique N-benzoyl-3-indolyliqueInfo
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Description
Procédé pour préparer de nouveaux dérivés de l'acide aliphatique N-benzoyl-3-indolylique
La présente invention se rapporte à un procédé pour préparer de nouveaux dérivés de l'acide aliphatique N-benzoyl3-indolylique ayant d'excellentes propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques et représentés par la formule générale
EMI1.1
dans laquelle RI et R2 sont respectivement des groupes alcoxy inférieurs ayant au plus 3 atomes de carbone, des groupes alcoyles inférieurs ayant au plus 3 atomes de carbone ou des atomes d'halogènes; et R8 et R4 sont respectivement des groupes méthyle ou éthyle ou des atomes d'hydrogène.
L'indométhacine est le plus efficace parmi les remèdes anti-inflammatoires non stéroidaux qui ont été développés jusqu'à présent, mais son efficacité est affectée d'une toxicité élevée. La titulaire a observé l'apparition de sang occulte notable dans les matières fécales de rats après administration orale de 100mg/kg d'indométhacine. Meme avec une administration orale inférieure à 15 mg/kg, du sang occulte fut observé. En outre, sa toxicité retardée apparut très souvent et un écoulement de sang marqué fut observé dans l'intestin de chaque souris morte.
De plus, le phénylbutazone est un remède anti-inflammatoire representatif et est l'un des remèdes les meilleurs et les plus répandus actuellement, mais son efficacité est assez faible malgré sa toxicité aiguë élevée.
La titulaire a trouvé que les dérivés de l'acide aliphatique N-benzoyl-3-indolylique représentés par la formule générale (I) ont d'excellentes propriétés anti-inflam matoirs. analgésiques et antipyrétiques et qu'ils ne sont pas seulement comparables en ce qui concerne l'efficacité aux remèdes anti-inflammatoires de premier ordre actuellement sur le marché, mais présentent aussi une très faible toxicité.
La présente invention fournit un procédé pour la préparation d'un dérivé de l'acide aliphatique N-benzoyl-3-indolylique représenté par la formule générale (I). Conformément à la présente invention, un N-benzoylindolyl-3-alcanecarboxylate de benzyle de formule générale
EMI2.1
est traité avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur dans un solvant inerte.
Un ester de benzyle d'un dérivé de l'acide aliphatique N-benzoyl-3-indolylique représenté par la formule générale (II) est traité avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que le palladium dans un solvant tel que le méthanol, de sorte qu'on obtient le dérivé correspondant de l'acide aliphatique N-benzoyl-3-indolylique représenté par la formule générale (I).
La réaction susmentionnée est, par exemple, la suivante:
EMI2.2
Dans un mode d'exécution du procédé selon la présente invention, après la fin de la réaction, le mélange de réaction est concentré sous pression réduite, si nécessaire après élimination du catalyseur, ou bien il est versé dans de l'eau dans le cas d'un solvant soluble dans l'eau, et ensuite le dérivé brut de l'acide aliphatique N-benzoyl-3-indolylique est obtenu sous la forme de cristaux ou d'une substance huileuse qui peut être purifiée par un processus approprié tel qu'une recristallisation.
Parmi les nouveaux dérivés de l'acide aliphatique N-benzoyl-3-indolylique de la présente invention représentés par la formule générale (I), se trouvent de nombreux composés utiles présentant un excellent effet anti-inflammatoire, mais une toxicité extrêmement faible. Par exemple, comme on peut le voir d'après les résultats d'expériences pharmacologiques, des composés tels que l'acide r-Cl-(p-chlorobenzoy0-2-méthyl-S-méthoxy-3-indolyl]-butyrique, l'acide Sy-[l-(p- chlorobenzoyl)-2,5-diméthyl-3-indolyl]-butyrique et l'acide y-[l -(p-méthylbenzoyl) -2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl] -buty- rique, présentent une faible toxicité malgré leurs propriétés anti-inflammatoires potentielles, et par suite,
leurs rapports thérapeutiques sont excessivement grands en comparaison avec d'autres remèdes anti-inflammatoires de premier ordre.
Action ED50 * LD50 ** Rapport thérapeutique
Composé \ (mg/kg) (mg/kg) LD50/ED50
*** Phénylbutazone . 320 600 1,9
Acide "-[1 -(p-chlorobenzoyl)-2,5-diméthyl-3-indolyl]- butyrique (présent composé) . - - 120 3 lui00
Acide y- [1 -(p-méthylbenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolyl]-butyrique (présent composé) 230 ) 1500 ) 6,5 *** comparatif
* dose orale inhibitoire à 50 < ?/o de l'oedème produit dans la patte de derrière des rats après injection de corrageenine.
t* dose mortelle à 50 50e/o pendant une semaine après l'administration orale à des souris.
En outre, le nouvel acide y-[l-(p-chlorobenzoyl)-2,5diméthyl-3-indolyl]-butyrique, le nouvel acide r-[l-(p- méthylbenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy.indolyl]-butirique et le nouvel acide y-[l -(p-méthylbenzoyl)-2-méthyl-5-mé- thoxy-3-indolyl]-valérique ne développèrent aucuns symptômes toxiques chez les rats, même après l'administration orale d'une dose de plus de 1000 mg/kg, et présentèrent une toxicité très faible. Dans ces cas, les tests de sang occulte sur les matières fécales des rats se révélèrent négatifs. Ces nouveaux produits ont une efficacité bien supérieure au phénylbutazone, à l'oxyphenbutazone et aux produits similaires, et ont un rapport thérapeutique bien plus grand que les remèdes anti-inflammatoires non stéroidaux de premier ordre susmentionnés.
Par suite, il va sans dire que ces nouveaux produits présentent une très grande valeur au point de vue pratique.
L'exemple suivant sert à illustrer l'invention.
Exemple
2,0 g de y-[l -(p-chlorobenzoyl)-2.5-diméthyl-3-indo lyl]-butyrate de benzyle furent dissous dans 40ml de méthanol. On ajouta à la solution 0,6 g d'un catalyseur palladium-carbone à 5 o/o et une goutte d'acide acétique, puis le mélange fut agité dans de l'azote gazeux, et fut agité ensuite sous un courant d'hydrogène gazeux. Après la fin de la réaction, le catalyseur fut éliminé par filtrage ct le filtrat fut concentré sous pression réduite en un résidu cristallin. Le résidu fut recristallisé à partir d'acé- tone aqueuse pour donner de l'acide y-[l-(p-chloroben zoyl)-2,5-diméthyl-3-indolyl]-butyrique, point de fusion 130-]320 C.
Microanalyse
C (O/o) H (sa/0) N (O/o)
Calculé: 68,19 5,45 3,78
Trouvé: 68,29 5,46 3,71
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé pour préparer un acide indolyl-3-alcanecarboxylique de formule générale: EMI3.1 dans laquelle R1 et R2 sont des groupes alcoxy inférieurs ayant au plus 3 atomes de carbone, des groupes alcoyles inférieurs ayant au plus 3 atomes de carbone ou des atomes d'halogènes; et Rs et R4 sont des groupes méthyle ou éthyle ou des atomes d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on traite un N-benzoylindolyl-3-alcanecarboxylate de benzyle de formule générale EMI3.2 dans laquelle Rt, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur dans un solvant inerte.
Applications Claiming Priority (2)
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| JP2342766 | 1966-04-12 | ||
| CH518367A CH484111A (fr) | 1966-04-12 | 1967-04-12 | Procédé pour préparer de nouveaux dérivés de l'acide aliphatique N-benzoyl-3-indolylique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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1967
- 1967-04-12 CH CH1790069A patent/CH495356A/fr not_active IP Right Cessation
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