CH495360A - Verfahren zur Herstellung von 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   2-Carbalkoxyamino-benzimidazolen   
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Carbalkoxyamino-benzimidazolen der allgemeinen Formel I
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 in der X eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel II
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 in der X eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Carbalkoxycyanamin der allgemeinen Formel ROOCNHCN, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert.



   Die   Herstellung    von 2-Carbalkoxyaminobenzimidazolen durch Kondensation von o-Phenylendiamin mit dem Methyläther von Thiocarbonyldiurethan oder durch Kondensation von o-Phenylendiamin mit dem Reaktionsprodukt von S-Methythioharnstoff und einem Chlorameisensäurealkylester ist bekannt.



   Im Vergleich dazu hat das erfindungsgemässe Verfahren den Vorteil, dass es wirtschaftlicher und leichter ausführbar ist, und dass dabei keine übelriechenden Mercaptane entwickelt werden.



   Die direkte Reaktion von 2-Aminobenzimidazol mit einem Chlorameisensäurealkylester hatte bisher den Nachteil, dass dabei ein unerwünschtes am Kernstickstoff substituiertes Isomeres entstand, was im erfindungsgemässen Verfahren durch Anwendung einer Temperatur von   50-1000C    vermieden wird. Bei dieser Temperatur wird überwiegend die exocyclische Aminogruppe sub   stituiert.    Bei dieser Kondensation verwendet man Lösungsmittel, die keine Hydroxylgruppen enthalten, vorzugsweise Pyridin und ähnliche Amine, Dimethylformamid und Acetonitril. Zur Herstellung des entsprechenden 2-Aminobenzimidazols kondensiert man Bromcyan vorzugsweise in wässriger Lösung bei Raumtemperatur mit dem entsprechenden o-Phenylendiamin, das zweckmässig in der Form seines Dihydrochlorids oder anderen Säureadditionssalzes verwendet wird.



   Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten o-Phenylendiamine sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Z.B. kann ein p-Alkylanilin acetyliert und in Gegenwart von Essigsäure oder Schwefelsäure nitriert werden. Die Nitrogruppe wird mit Zinn(II)chlorid reduziert und die acetylierte Aminogruppe verseift. Die Alkoxy-o-phenylendiamine können durch Umsetzung von p-Hydroxyacetanilid mit dem entsprechenden Alkylbromid in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds kondensiert werden. Das Kondensationsprodukt wird dann in Eisessig und Essigsäureanhydrid bei etwa   OOC    mit roter rauchender Salpetersäure nitriert. Das dabei entstandene o-Nitro-p-alkoxyacetanilid wird abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert.

  Von diesem disubstituierten Acetanilid wird dann die Acetylgruppe durch Rückflusskochen mit einem Alkalimetallhydroxid in Äthanol abgespalten, das o-Nitro-p-alkoxyanilin aus der angesäuerten wässrigen Lösung abgetrennt und dann bei 3,51 bis 5,63 at in Benzol hydriert. Das entstehende Diamin wird durch Destillation vom Lösungsmittel befreit.



   4-Propyl-o-phenylendiamin kann man folgendermassen herstellen: 4-Propylnitrobenzol wird mit Zinn(II)chlorid in alkoholischer Lösung zu 4-Propylanilin reduziert, mit tert.Butanol und Amylnitrat zu 2-Nitro-4-propylanilin nitriert und schliesslich die 2-Nitrogruppe mit Zinn(II)chlorid reduziert.



   4-Propoxy-o-phenylendiamin kann man folgendermassen herstellen: Man behandelt 4-Hydroxyacetanilid  mit Propylbromid in äthanolischer Kalilauge, nitriert das entstandene 4-Propoxyacetanilid mit Salpetersäure in Essigsäureanhydrid und Eisessig, hydrolysiert das entstandene 4-Propoxy-2-nitroacetanilid mit Claisen's Alkali zu 4-Propoxy-2-nitroanilin und reduziert die Nitrogruppe mit Zinn(II)chlorid.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   1    werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren durch direkte Kondensation des entsprechenden o-Phenylendiamins mit einem Carbalkoxycyanamid hergestellt.



   Das hierfür notwendige Carbalkoxycyanamid kann wie folgt hergestellt werden: Man bringt Cyanamid und einen Halogenameisensäurealkylester in etwa äquimolaren Mengen in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. Pyridin oder ein Trialkylamin, zur Reaktion. Als Säureakzeptoren sind auch alkylierte Pyridine, Chinolin und anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid, verwendbar. Das entstehende Carbalkoxycyanamid kann in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, es kann aber auch direkt ohne Abtrennung zur Herstellung der 2-Carbalkoxyaminobenzimidazole verwendet werden. Zweckmässig verwendet man für die Reaktion ein inertes Lösungsmittel, z.B. Wasser, Aceton oder Äther, doch kann Pyridin oder Triäthylamin bei Verwendung als Säureakzeptor auch als Lösungsmittel dienen. Man führt die Reaktion am besten unter Kühlen aus und zwar bei oder unter Raumtemperatur.

  Es eignet sich ein Temperaturbereich von -5 bis    300C,    bevorzugt ist ein Bereich von 0 bis   5 C.   



   Als Halogenameisensäurealkylester kann   ein aChlor-    oder ein Bromameisensäurealkylester verwendet werden, wobei der Chlorameisensäurealkylester bevorzugt ist, weil er leichter zugänglich ist. Die Alkylgruppe im Halogenameisensäureester kann 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten, je nach dem gewünschten 2-Carbalkoxyaminobenzimidazol.



   Für die Kondensation des Carbalkoxycyanamide mit dem o-Phenylendiamin spielen die genauen Reaktionsbebindungen keine besondere Rolle. Z.B. versetzt man die Lösung des Carbalkoxycyanamids mit 1 bis 2 Moläquivalenten eines o-Phenylendiamins oder eines Salzes davon, z.B. des Hydrochlorids, und erhitzt das Reaktionsgemisch
1 bis 4 Stunden auf Dampfbadtemperatur oder lässt es bei Raumtemperatur längere Zeit, z.B. bis zu 24 Stunden, stehen. Als Alternative kann man die Lösung des Carbalkoxycyanamids, insbesondre wenn es eine wässrige Lösung ist, vor der Zugabe des o-Phenylendiamins oder eines Salzes davon ansäuern.



   Man isoliert das Produkt, indem man zuerst abkühlt und dann den entstandenen Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag ist das gewünschte 2-Carbalkoxyaminobenzimidazol, ausser er ist das wasserlösliche Nebenprodukt Ammoniumchlorid. Ammoniumchlorid liegt gewöhnlich gelöst vor, wenn das Lösungsmittel Wasser ist. Ist der Niederschlag Ammoniumchlorid, so erhält man das 2 -Carbalkoxyaminobenzimidazol durch Abfiltrieren von Ammoniumchlorid und anschliessendem Abdampfen des Lösungsmittels. Bildet sich kein Niederschlag oder verwendet   man    Lösungsmittel wie Aceton oder Äther, so kann es erforderlich sein, das Lösungsmittel zunächst bis auf ein kleines Volumen abzudampfen und dann den Rückstand durch Umkristallisation zu reinigen. Zur Umkristallisation löst man den Rückstand in wässrigem oder wässrigalkoholischem Alkali und fällt mit Eisessig wieder aus.

  Eine weitere Reinigung, die jedoch im allgemeinen nicht nötig ist, erzielt man durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie Essigsäure, Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Mischungen davon. Die   2-Carbalkoxy-    aminobenzimidazole sind im allgemeinen wasserunlöslich.



   Der Substituent X am o-Phenylendiamin bzw. am daraus gebildeten 2-Carbalkoxyaminobenzimidazol kann z.B. eine Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Pentoxygruppe sein.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren 2-Carbalkoxyami   nobenzimidazole    sind Wurmmittel; sie haben eine hohe   Wirksamkeit    gegen Würmer in Mäusen und Schafen bei Dosen von 10 bis 250 mg/kg. Unter anderem sind die 2 -Carbalkoxyaminobenzimidazole gegen folgende Würmer wirksam: Syphacia obvelata, Nematospiroides dubius, Trihuris ovis, Haemonchus contortus, Nematodirus spp., Trichostrongylus spp. und Oesophagostomum spp. Die 2-Carbalkoxyaminobenzimidazole verarbeitet man vorzugsweise zu flüssigen Arzneien für Schafe zur enteralen Verabreichung, wobei die Arzneien noch weitere Inhaltsstoffe, wie Kaolin, Traganth, Natriumlaurylsulfat, Methylcellulose, Polyäthylenglykol, Silikonentschäumer und Wasser enthalten.

  Mit Vorzug bereitet man aus 2-Carbalkoxyaminobenzimidazolen und weiteren Inhaltsstoffen, wie Calciumphosphat, Maisstärke, Talcum, Gummi arabicum und Magnesiumsulfat, grosse Pillen für Rinder.



  Von den 2-Carbalkoxyaminobenzimidazolen ist 2-Carbo   methoxyamino-5 (6)-butylbenzimidazol,    2-Carbomethoxyamino-5(6)-propylbenzimidazol und 2-Carbomethoxyamino-5(6)-propoxybenzimidazol bevorzugt.



   Die Beispiele erläutern die Erfindung.



   Beispiel 1 Herstellung von   2-Carbomethoxyawano-5(6)-butylbenz-    imidazol durch Kondensation von   4-Butyl-o-phenylen-      diamit-dihydrochlond    mit Bromcyan und anschliessend mit   Chlorameisensäuremethylester   
Man versetzt eine Lösung von 60,0 g (0,254 Mol) 4 -Butyl-o-phenylendiamin-dihydrochlorid in 170 ml Wasser unter Rühren mit konzentriertem Ammoniak, bis ein pH-Wert von 7,5 erreicht ist. Man fügt innerhalb einer halben Stunde 26,9 g (0,254 Mol) Bromcyan hinzu, rührt das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden, bringt es mit 40%iger Natronlauge auf einen   pH-Wert    von 12 und extrahiert dann zweimal mit 300 ml eines Gemisches von 50% Benzol und 50% Äther.

  Die organischen Auszüge werden   rnit    Wasser gewaschen, dann getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Cyclohexen digeriert und anschliessend filtriert. Der abfiltrierte Rückstand ist 2-Amino-5(6)-butylbenzimidazol, das nach dem Trocknen bei   187-1880C    und nach Umkristallisation aus Isopropanol-Wasser bei   188-189,5 C    schmilzt.



   Eine gekühlte Lösung von 3 g 2-Amino-5(6)-butylbenzimidazol in 12 ml trockenem Pyridin wird unter Rühren langsam mit 1,49 g Chlorameinsäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 10 Minuten unter Kühlen gerührt, dann etwa 15 Minuten unter Rückfluss gekocht und schliesslich sofort wieder   abgekühlt    Nach Zugabe eines Volumenteiles Wasser (18 ml) fällt ein weisser Festkörper aus, der abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Trockenofen getrocknet wird.

 

   Das Rohprodukt wird dann mit 50%igem wässrigem Äthanol behandelt, mit 3n Salzsäure angesäuert und einige Minuten gerührt. Man filtriert das Unlösliche ab und bringt das Filtrat mit 10%iger wässriger Natronlauge auf einen   pH-Wert    von 7,5, wobei ein weisser Festkörper ausfällt. Dieser wird abgetrennt, mit 50%igem wässrigem Äthanol gewaschen, zunächst über   P2O5    und dann im   Trockenofen getrocknet und hat dann einen Schmelzpunkt von   218-2220C    (Zers.).



   Das für die Kondensation erforderliche 4-Butyl-o -phenylendiamindihydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden: Durch Acetylierung von p-Butylanilin mit Essigsäureanhydrid in Hexan erhält man 4-Butylacetanilid, das mit rauchender Salpetersäure in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Eisessig zum 4-Butyl-2-nitroacetanilid nitriert wird. Dieses kocht man in 12n Salzsäure unter Rückfluss und spaltet dabei die Acetylgruppe von der Aminogruppe ab. Das gebildete   2-Mtroanilin    reduziert man mit Zinn(II)chlorid in 6n Salzsäure zum 4-Butyl-o-phenylendiamin, aus dem man in bekannter Weise das Dihydrochlorid erhält.



   Beispiel 2 Herstellung von   2-Carbomethoxyamino-5(6)-butylbenz-    imidazol durch Kondensation von Carbomethoxycyan amid mit 4-Butyl-o-phenylendiamin a) Eine   5- 100C    kalte Lösung von 42 g Cyanamid in 375 ml Wasser wird wechselweise mit 94,5 g Chlorameisensäuremethylester und mit einer Lösung von 80   g    Natriumhydroxid in 375 ml Wasser derartig versetzt, dass während der Zugabe der pH-Wert der Lösung im Bereich von 5 bis 6 gehalten wird. Nach einstündigem Rühren behandelt man die Reaktionslösung mit 100 ml konzentrierter Salzsäure u. gibt dann auf einmal 84 g 4-Butyl-o-phenylendiamin hinzu. Man erhitzt die Reaktionsmischnug langsam innerhalb von 30 bis 45 Minuten auf Rückflusstemperatur und kocht sie dann 30 Minuten unter Rückfluss.

  Das Ungelöste wird durch Filtration des heissen Reaktionsgemisches abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann in Isopropanol digeriert und man erhält 2-Carbomethoxyamino-5(6)-butylbenzimidazol, Fp.   224-2260C    (Zers.).

 

   b) Eine gekühlte Lösung von 3,98 g Cyanamid in 80 ml Pyridin wird langsam mit 8,93 g Chlorameisensäuremethylester versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 10 Minuten unter Kühlen und lässt es dann bei Raumtemperatur 20 Minuten stehen. Man fügt 31,1 g 4-Butyl -o-phenylendiamin hinzu, rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden und erhitzt es dann 3 Stunden auf dem Dampfbad. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der gebildete Festkörper abgetrennt und mit kaltem Pyridin gewaschen. Der Festkörper wird dann in   10%iges    Äthanol eingetragen und mit   1 0%iger    wässriger Natronlauge versetzt. Die Lösung wird abfiltriert und durch Zugabe von Eisessig auf einen pH-Wert von 7 gebracht, wobei 2-Carbomethoxyamino-5 (6)-butylbenzimidazol ausfällt. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 2-Carbalkoxyaminobenzimidazolen der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in der X eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel II, EMI3.2 in der X eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Carbalkoxycyanamin der allgemeinen Formel ROOCNHCN, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, kondensiert.

   UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel II', EMI3.3 in der X' eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.

   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Butyl-o-phenylendiamin mit Carbomethoxycyanamin kondensiert.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Butyl-o-phenylendiamin in Form eines Säureadditionssalzes, insbesondere in der Form des Hydrochlorids, einsetzt, wobei die Kondensation vorzugsweise in saurer Lösung durchgeführt wird.