CH507255A - Verfahren zur Herstellung von 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-9-Derivaten    der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 und seinen Salzen, worin mindestens einer der Reste   R1,    R2 und   R.,    ein Halogenatom und die anderen Reste Wasserstoff- oder/und Halogenatome bedeuten. Als Halogenatome entsprechend der obigen Definition werden Cl, Br oder J verstanden, wobei die Substituenten R1 bis   R    in den Stellungen 2 bis 6 des Phenylkernes stehen können.



   Diese Verbindungen finden in Form ihrer Salze als Antihypertonika bei der Therapie verschiedener Formen der Hypertonie Verwendung.



   Die Herstellung dieser Verbindungen wie auch anderer 2-Arylaminoimidazolin-Derivate ist in zahlreichen Patenten beschrieben, wobei man entweder N-Aryl-thioharnstoffe bzw. entsprechende Isothiuroniumsalze in Anoder Abwesenheit von Lösungsmitteln mit Äthylendiamin umsetzt oder   N-Aryl-N'-z-aminoäthyl-harnstoffe    bzw. die entsprechenden Thioharnstoffe mit Äthylendiamin pyrolysiert.



   Neben diesen Methoden zur Herstellung von 2-Arylamino-imidazolinen, die bereits früher an anderer Stelle erwähnt wurden   [J.    org. Chemistry   24,    819-820 und 884886 (1959), US-Patentschrift   2899426    vom 11.8.1959, BRD-Patentschrift 842065 vom 23.6.1952], sind noch Darstellungsmethoden bekannt geworden, die bei bestimmten Substituenten im Arylrest versagen. So gelingt nach H. Najer und Mitarbeitern (Bull. Sos. Chim. France 1961, 2114 die Darstellung von 2-Phenylamino-imidazolin-2 durch Reaktion von 1,3-Imidazolidinon-(2) mit Phosphorpentachlorid und Anilin, nicht aber die von   2-(2',6'-lDimethylphenylamino)-imidazolin-2    durch Umsetzung mit 2,6-Dimethylanilin.

  Ebenso verläuft die Synthese von 2-Arylamino-imidazolin-2-Derivaten aus   2-A1-    kylmercapto-imidazolin-2 und Anilin bzw. substituierten Anilinen, wie sie für andere Amine von Aspinell und Bianco [J. Amer. chem. Soc. 73, 602   (1951)l    beschrieben wurden, entweder mit sehr schlechten Ausbeuten oder gelingt mit substituierten Anilinen überhaupt nicht. Schliesslich ist auch die Darstellung von 2-Arylamino-imidazolin   -2- Derivaten    durch Umsetzung von   1 -Aryl-3 -nitroguani-    dinen mit Äthylendiamin gelungen (J. chem. Soc. 1965, 474).



   Nachteile aller erwähnten Herstellungsmethoden von 2-Arylamino-imidazolin-2-Derivaten sind die niedrigen bis sehr niedrigen Ausbeuten, die teilweise mühsame Herstellung der Ausgangsprodukte, ungewöhnlich grosse Schwierigkeiten bei der Isolierung und Reinigung der Endprodukte, die teilweise erforderlichen hohen Reaktionstemperaturen und teilweise Belästigungen durch gebildete Mercaptane.



   Die Erfindung hat die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, welches diese Nachteile vermeidet und die Herstellung von 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaten in guten Ausbeuten und grosser Reinheit bei leichter Abtrennung der Nebenprodukte ohne Geruchsbelästigungen ermöglicht.



   Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Herstellung von 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin -2-Derivaten durch Umsetzung von entsprechend substituierten Halogenphenylcyanamiden mit Äthylendiamin oder seinen Monosalzen in guten Ausbeuten gelingt.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Ha logenphenylcyanamide mit Äthylendiamin oder Monosalzen von Äthylendiamin in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln bei Temperaturen von 50 bis 2000 C, vorzugsweise bei 100 bis 1500 C zur Reaktion gebracht.



  Dabei werden die Monosalze von Äthylendiamin vorteilhaft im   Überschuss    eingesetzt und solche Lösungsmittel gewählt, die bei den günstigen Reaktionstemperaturen  ein Arbeiten in homogener Phase erlauben. Als Lösungsmittel dienen organische Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohole mit mehr als 3 C-Atomen oder deren Gemische.



  Für die Umsetzung eignen sich alle hinreichend stabilen Monosalze des Äthylendiamins wie   z.B.    Äthylendi   aminomonohyd rojodid    oder Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat.



   Bei der Reaktion von Halogenphenylcyanamid und Äthylendiamin oder seinen Monosalzen in Abwesenheit von Lösungsmitteln werden die Reaktionspartner gut gemischt und erwärmt, wobei die gewünschte Reaktion dann besonders einfach verläuft, wenn man durch eine entsprechende Temperaturwahl eine homogene Schmelze erreicht. Die günstigsten Reaktionstemperaturen liegen bei 80 bis 1500 C.



   Vorzugsweise wird die Umsetzung von Halogenphe   nylcyanamiden    mit Monosalzen des Äthylendiamins in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt.



   Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man das Monosalz von Äthylendiamin im Überschuss, vorzugsweise 2-3 Mol des Monosalzes des Äthylendiamins pro Mol eingesetztes Halogenphenylcyanamid, in höheren Alkoholen mit 4 bis 7 C-Atomen oder einem Gemisch derselben unter Erwärmen gelöst und dazu eine Lösung von Halogenphenylcyanamid im gleichen Lösungsmittel zufügt. Die Umsetzung wird durch mehrstündiges Rühren des Gemisches bei Reaktionstemperaturen von 50 bis 2000 C, vorzugsweise bei Reaktionstemperaturen von   l()O    bis 1500 C durch 3- bis Sstündiges Rühren durchgeführt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das ausgefallene Gemisch von Di- und Monosalzen des im   überschuss    eingesetzten Äthylendiamins abgesaugt und das Lösungsmittel destillativ entfernt.

  Der zurückgebliebene gelblich gefärbte Rückstand wird mit wässriger Salzsäure, zweckmässig halbkonzentrierter   wässriger    Salzsäure, unter Erwärmen auf Tempe   rahlren    bis 1000 C behandelt und anschliessend die überschüssige wässrige Salzsäure soweit wie möglich abdestilliert. Der zurückgebliebene Rückstand wird in organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Aceton, aufgenommen wobei die Hydrochloride von 2-(Halogenphenyl   amino)-imidazolin-2-Derivaten    als farblose Substanzen in grosser Reinheit anfallen. Durch anschliessendes Waschen mit denselben Lösungsmitteln werden die Hydrochloride in solcher Reinheit und in 60 bis   80 ,lOiger    Ausbeute, bezogen auf eingesetztes Halogenphenylcyanamid, erhalten, dass sich eine weitere Reinigungsoperation er übrigt.

  Die Hydrochloride können, falls gewünscht, durch Umkristallisation oder über die freien Basen feingereinigt werden. Für die Umkristallisation sind organische Lö   sungsmittel    wie Alkohole, aber auch Wasser geeignet.



  Nach Freisetzung der Basen aus den wässrigen Lösungen der Hydrochloride mit Alkali können diese aus organischen Lösungsmitteln wie z.B. Toluol oder Isopropanol umkristallisiert und anschliessend wieder in die Salze überführt werden.



   Das nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und nach Abtrennung der aufgefallenen Salze von Äthylendiamin erhaltene Reaktionsgemisch kann auch direkt zur Base aufgearbeitet werden, jedoch ist auch hier die Abtrennung des 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivates als Hydrochlorid empfehlenswert, da auf dieser Stufe eine besonders leichte Abtrennung von Begleitstoffen möglich ist. Die Ausbeuten an   Imidazolin-2-Deriva-    ten lassen sich durch Aufarbeitung der Mutterlaugen um maximal 5 bis   9%    der Theorie bezogen auf eingesetztes substituiertes Cyanamid erhöhen.



   Die besonderen Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens sind die einfache Arbeitsweise und die guten Ausbeuten an reinen 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2 Derivaten. Ein weiterer bemerkungswerter Vorteil ist, dass im Gegensatz zu anderen Methoden zur Synthese von 2-substituierten   Imidazolin-2-Derivaten    die gewünschten Salze, vorzugsweise Hydrochloride, in reiner Form isoliert werden können und umständliche Reinigungsoperationen sich erübrigen. Ferner ist vorteilhaft, dass die im Überschuss eingesetzten Monosalze des Äthylendiamins ohne Schwierigkeiten zurückgewonnen werden können.



   Obwohl bekannt ist, dass bei der Reaktion von Cyanamid mit   Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat-2-Ami-    noimidazolin-2 neben gleichen Mengen   1 ,2-Diguanidino-    äthan gebildet werden (Adcock u.a., J. chem. Soc.   1961,    5120), war trotzdem nicht zu erwarten, dass die Herstellung von 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaten nach dem erfindungsgemässen Verfahren in guten Ausbeuten und grosser Reinheit bei leichter Isolierung der gewünschten Produkte gelingen würde, weil aus der Literatur bekannt ist, dass einerseits bei Verwendung von substituierten Cyanamiden wie Dimethylcyanamid unter Abspaltung von Dimethylamin sogar 2-Amino-imidazolin nur als einziges Reaktionsprodukt erhalten wird (Adcock u.a., J. chem.

  Soc. 1961,   5120)    und dass andererseits aromatisch substituierte Cyanamide sehr labile Verbindungen darstellen. So dimerisieren 2,4- bzw. 3,4-Dichlorbenzylcyanamid bereits bei zweitägigem Stehen zu dem entsprechenden   l-Cyan - 1.3 - bis-    (dichlorbenzyl)-guanidinen [D.L. Garmaise und A. Uchiyama, Canad. J. Chem 39, 1054   (1961'1,    die beim Erwärmen in die Isomelamin Derivate umgewandelt werden. Auch o-Chlorphenylcyanamid kann zum   1,3,5-Tris-(o-chlorphenyl)-isomelamin    leicht trimerisieren (F. Kurzer, J. Chem. Soc. 1949, 3033) und auch das isomere Melamin-Derivat ist bekannt [W.N. Padgett und W.F. Hammer, J. Amer. chem. Soc.



     80, 803    (1958)].



   Beispiel I
8,5 g o-Chlorphenylcyanamid und 3,8 ml wasserfreies Äthylendiamin werden vereinigt und nach Abklingen der heftigen Reaktion wird das klare, zähe Gemisch eine Stunde auf   1200    C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Essigsäureäthylester unter Erwärmen gelöst und nach Filtration die noch warme Lösung mit Cyclohexan bis zur beginnenden Kristallisation versetzt. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 6 g =   55cd.    der Theorie 2-o-Chlorphenylamino-imidazolin-2, das bei 131 bis   l330C    schmilzt.

 

   Analyse für   C,H"}CIN3   
Berechnet: C 55,24 H 5,15 N 21,48
Gefunden: C 55,05 H 5,19 N 21,70
Beispiel 2
91,5 g Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat werden unter Erwärmen in 600 ml eines technischen Alkoholgemisches (C-Zahl 5 bis 7) gelöst und mit einer Lösung von 29,5 g 2,6-Dichlorphenylcyanamid in 600 ml des gleichen Lösungsmittels versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt und danach über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das auskristallisierte Gemisch, bestehend aus überschüssigem Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat und Äthylendiamin-bis-p -toluolsulfonat, wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 59 ml   1:1    verdünnter Salzsäure versetzt und  etwa 5 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Die überschüssige Salzsäure wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 180 ml Aceton aufgekocht. 

  Nach Abkühlen wird das 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-imidazolin-2-hydrochlorid abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 29,8 g; entsprechend 71% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 2,6-Dichlorphenylcyanamid. Schmelzpunkt: 305 bis 3100 C (Zersetzung). Zur Freisetzung der Base wird das Hydrochlorid in 150 ml Wasser gelöst und die filtrierte Lösung mit Natronlauge alkalisiert, wobei die Base ausfällt, Fp. 141 bis 1430 C. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 2-(Halogenphenylamino)-imidazolin-2-Derivaten der allgemeinen Formel EMI3.1 und ihren Salzen, worin mindestens einer der Substituenten R1, R. und R3 ein Halogenatom und die anderen Substituenten Wasserstoff oder/und Halogenatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes Halogenphenylcyanamid der allgemeinen Formel EMI3.2 mit Äthylendiamin oder einem Monosalz des Äthylendiamins auf 50 bis 2000 C erhitzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Monosalz des Äthylendiamins das Mono-p-toluolsulfonat oder das Monohydrojodid verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein organisches Lösungsmittel, vorzugsweise einen Alkohol mit mehr als 3 C-Atomen, verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 100 bis 1500 C erhitzt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Monosalz des Äthylendiamins im Überschuss einsetzt.

   5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol eingesetztes Halogenphenylcyanamid der allgemeinen Formel II mindestens 2 Mol Monosalz des Äthylendiamins einsetzt.