CH495945A

CH495945A - Verfahren zur Herstellung eines neuen polycyclischen Amins

Info

Publication number: CH495945A
Application number: CH413069A
Authority: CH
Inventors: Claus-Dieter Dr Weis
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1966-12-22
Filing date: 1966-12-22
Publication date: 1970-09-15
Also published as: NO124251B; AT279582B; IL29191A; SE336129B; ES348511A1; SE342033B; AT278743B; IL36722A; GR37787B; BR6795727D0; AT278745B

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen polycyclischen Amins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen polycyclischen Amins mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass das bisher nicht bekannte Octahydro- 1 2,4-methenopen- talenyl-(5)-amin der Formel I
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und seine Salze mit anorganischen und organischen Säuren eine vorzügliche antivirale Wirksamkeit besitzen und zugleich relativ wenig toxisch sind. Sie eignen sich als Wirkstoffe für Mittel zur Behandlung von Viruskrankheiten. Die antivirale Wirksamkeit lässt sich im Tierversuch bei verschiedenen Virusarten nachweisen.

Das neue Amin ist ferner ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von Pharmazeutika und Wirkstoffen zur Schädlingsbekämpfung.

Zur Herstellung des Amins der Formel I baut man das Azid oder das Hydroxamid der Octahydro-1,2,4methenopentalenyl-(5)-carbonsäure nach den Verfahren von Curtius oder Lossen ab. Das erhaltene Amin kann durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in dessen Salze umgewandelt werden.

Sowohl beim Abbau des Säureazids nach Curtius wie beim Abbau der Hydroxamsäure nach Lossen erhält man als Zwischenstufe das Octahydro-1,2,4-methenopentalenyl-(5)-isocyanat, welches sich mit einem niederen Alkanol zum Carbaminsäureester bzw. mit Eisessig und Essigsäureanhydrid zum Acetamid umsetzen lässt.

Das Octahydro-1,2,4-methenopentalenyl-(5)-amin der Formel I kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II
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in welcher R eine Acetyl- oder Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, hydrolysiert und das erhaltene Amin durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.

Bei dem Abbau des Azids nach Curtius wird entweder die Carbonsäure in das Carbonsäurechlorid übergeführt, das dann mit einem Alkalimetallazid, zum Beispiel mit Natriumazid, zum gewünschten Carbonsäureazid umgesetzt wird; oder einer der Alkylester, wie der Methyl- oder Ethylester wird mit Hydrazinhydrat und salpetriger Säure, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, direkt in das Carbonsäureazid umgewandelt. Die Zersetzung des Azids zum Amin kann direkt, z. B. durch Einwirkung von Trifluoressigsäure, erfolgen. Es ist jedoch vorteilhaft, das Azid durch thermische Zersetzung in einem gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittel, zum Beispiel aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Xylolen, höhersiedenden Athern, wie Dioxan, zuerst in das Isocyanat überzuführen und dieses zu isolieren.

Bei dem Abbau der Hydroxamsäure nach Lossen wird die Carbonsäure zuerst in das Carbonsäurechlorid übergeführt und dieses mit Hydroxylamin zur Hydroxamsäure umgesetzt. Die Hydroxamsäure wird mit Essigsäureanhydrid erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhört, worauf man das erhaltene Isocyanat durch Destillieren reinigt.

Das Octahydro -1,2,4- methenopentalenyl - (5) - isocyanat wird dann mit einem Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol, tert.-Butanol usw., oder mit Eisessig und Essigsäureanhydrid umgesetzt. Im ersten Fall erhält man als Reaktionsprodukt den dem verwendeten Alkanol entsprechenden Carbaminsäureester (Urethan), der mit einer starken Base oder starken Säure, zu dem Amin hydrolysiert werden kann. Im zweiten Fall erhält man als Reaktionsprodukt das acetylierte Amin, das durch alkalische Hydrolyse in die freie Base übergeführt wird.

Die Octahydro- 1 ,2,4-methenopentalenyl-(5)-carbon säure kann nach dem von H. K. Hall [J. Org. Chem. 25, 42 (1960)] beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von Bicyclof2,2,1]hepta-2,5-dien (2,5-Norbonadien) mit Acrylonitril in Gegenwart von Kupfer-TI-acetat und anschliessende alkalische Hydrolyse des entstandenen Octahydro- 1 ,2,4-methenopentalenyl-(5)-cyanids erhalten werden.

Erfindungsgemässe neue Mittel zur Behandlung von Viruskrankheiten enthalten als Wirkstoff das Octahydro 1 ,2,4-methenopentalenyl-(5)-amin und/oder mindestens ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben in einer üblichen Applikationsform für die orale, rektale, lokale oder parentale Anwendung. Als pharmazeutisch annehmbare Salze eignen sich solche mit anorganischen und organischen Säuren, die in den in Frage kommenden Dosierungen keine physiologische Eigenwirkung zeigen oder aber eine erwünschte Wirkung, z. B. eine antibakterielle oder fungistatische Wirkung ausüben.

Als Wirkstoffe kommen neben dem freien Amin pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren, z. B. die Salze mit der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure in Betracht.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung des neuen Amins der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
1. Stufe:
164 g Octahydro-1,2,4-methanopentalenyl-(5)-car- bonsäure, 1000 ml Benzol und 4 ml Pyridin werden auf dem Dampfbad schwach erwärmt. Dann tropft man innerhalb 15 Minuten 250 g Thionylchlorid so zu, dass die Reaktion von selbst unter SO9-Entwicklung fortschreitet. Nach beendeter Zugabe erhitzt man noch 15 Minuten auf dem Dampfbad. Dann entfernt man alle flüchtigen Produkte am Wasserstrahlvakuum. Zum Rückstand gibt man 200 ml Petroläther, lässt 30 Minuten stehen und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Verdampfer entfernt. Das Octahydro-1,2,4-methenopentalenyl-(5)-carbonsäurechlorid destilliert bei 63 bis 650/2 Torr (162,7 g 88,5.

2. Stufe:
93,6 g Natriumazid werden in 1720 ml 50%im wässrigem Aceton gelöst und die Lösung auf 0 gekühlt.

Dann gibt man innerhalb 5 bis 10 Minuten 90 g Octa hydro-1,2,4- methenopentalenyl - (5) - carbonsäurechlorid hinzu. Die Temperatur im Reaktionsgefäss wird durch Aussenkühlung bei 0 bis 20 gehalten. Nach beendeter Zugabe rührt man bei 0 noch weitere 50 Minuten. Die Lösung wird zunächst mit 1000 ml eiskaltem Benzol und dann ein zweites Mal mit 300 ml eiskaltem Benzol extrahiert. Dann werden die vereinigten Benzolextrakte mit feingepulvertem Calciumchlorid bei 0 bis 50 getrocknet. Die vom Calciumchlorid abfiltrierte Lösung des Octahydro-1 ,2,4-metäenopentalenyl-(5)-carbonsäure azids wird auf dem Dampfbad 21/2 Stunden erhitzt.

Dabei entwickelt sich Stickstoff und die Lösung schäumt.

Das Benzol wird dann abdestilliert. Das Octahydro-1,2,4 metllenopentalenyl-(5)-isocyanat hat den Sdp. 70 bis 750/3 Torr.

3. Stufe:
16,1 g Octahydro- 1 ,2,4-methenopentalenyl-(5)-iso- cyanat werden in einer Mischung von 25 ml Essigsäure und 15 ml Essigsäureanhydrid 100 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung der CO2-Entwicklung destilliert man 35 ml des Lösungsmittels ab und giesst den Rückstand in 100 ml Wasser und rührt anschliessend
3 Stunden. Das ausgefallene, kristalline Produkt wird in
175 ml Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit
15 ml Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des ethers wird der Rückstand bei 120-1250/0,05 Torr destilliert. Das Octa hydro- 1 ,2,4-methenopentalenyl-(5)-acetamid kristallisiert und hat den Smp. 77-80 .

4. Stufe:
26,5 g Octahydro- 1 ,2,4-methenopentalenyl-(5)-acet- amid, gelöst in 200 ml Diäthylenglykolmonomethyläther, werden mit einer Lösung von 42 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser zum Sieden erhitzt. Man destilliert langsam 35 ml Wasser ab und erhitzt dann die Mischung 8 Stunden am Rückfluss (Innentemperatur 120.0). Das Gemisch wird in 600 ml Wasser gegossen und die Lösung 5mal mit je 80 ml Äther extrahiert. Man wäscht die vereinigten Atherauszüge 2mal mit je 20 ml gesättigter Kochsalzlösung und trocknet dann über Natriumsulfat. Nach Entfernung des Äthers liefert die Destillation bei 82-840/12 Torr 18,3 g des öligen Amines.

Da das Destillat noch Diäthylenglykolmonomethyläther enthält, wird es wie folgt gereinigt: 221 g rohes Amin werden in 1,5 1 trockenem Äther gelöst und in die Lösung wird bei 0 Chlorwasserstoff eingeleitet, bis keine weitere Salz-Fällung mehr entsteht. Das abgetrennte Octa hydro -1,2,4- methenopentalenyl - (5) - aminhydrochlorid wird mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Beispiel 2
18,1 g (0,1 Mol) Octahydro-1 ,2,4-methenopentalenyl- (5)-carbonsäurechlorid werden mit 6,9 b (0,1 Mol) Hydroxylaminchlorid und 8 g Pyridin in 50 ml Benzol 80 Minuten bei 250 gerührt, Dann gibt man die Mischung in 200 ml Eiswasser und dekantiert das Wasser vom ausgeschiedenen Öl ab. Man nimmt dieses in Äther auf und trocknet die Lösung über Natriumsulfat. Der Äther wird entfernt und der ölige Rückstand mit 150 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann giesst man in Wasser und lässt 2 Stunden stehen. Das abgeschiedene Ö1 wird ausgeäthert, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung auf 200 erhitzt und destilliert.

Man erhält so das Octahydro1 ,2,4-methenopentalenyl-(5)-isocyanat vom Sdp. 700/ 3 Torr. Das Isocyanat wird wie in der 3. und 4. Stufe von Beispiel 1 beschrieben zum Octahydro-1,2,4-methenopentalenyl-(5)-amin weiterverarbeitet.

Das Hydrochlorid des Octahydro-1,2,4-methenopentalenyl-(5)-amin wird wie folgt aufgearbeitet:
221 g rohes Amin werden in 1,5 1 trockenem Äther gelöst und in die Lösung wird bei 0 Chlorwasserstoff eingeleitet, bis keine weitere Hydrochlorid-Fällung mehr entsteht. Das abgetrennte Octahydro-1,2,4-methenopen- talenyl-(5)-amin-hydrochlorid wird mit Äther gewaschen, im Vakuum getrocknet und hat den Smp.: 265-270 .

117 g Octahydro-1,2,4-methenopentalenyl-(5)-amin- hydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst und mit 200 ml 4n Natronlauge durchgeschüttelt. Das ausgeschiedene Amin wird 4mal mit je 150 ml Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers und Destillation erhält man das reine Amin als farblose Flüssigkeit. Das Octahydro- 1 ,2,4-methenopentalenyl-(5)-amin hat den Sdp. 81-83 /12 Torr, nr: 1,5160.

Beispiel 3
29 Teile Octahydro-1 ,2,4-methenopentalenyl-(5)- carbaminsäuremethylester werden mit 42 Teilen Kaliumhydroxid in 50 Volumteilen Wasser und 200 Volumteilen Diäthylenglykolmonomethyläther als Lösungsmittel zum Sieden erhitzt. Dabei destillieren langsam 35 Volumteile Wasser ab, der Siedepunkt der Lösung beträgt am Schluss 1250. Dann erhitzt man 8 Stunden zum Sieden. Das Gemisch wird in 600 Volumteile Wasser gegossen und die Lösung 5mal mit je 80 Volumteilen Äther extrahiert. Man wäscht die vereinigten Ätherauszüge 2mal mit je 20 Volumteilen gesättigter Kochsalzlösung und trocknet dann über Natriumsulfat.

Nach Entfernung des Athers liefert die Destillation bei 82-84 /12 Torr, 18,3 Teile eines öligen Produktes. Dieses Amin ist noch mit Diäthylenglykolmonomethyläther verunreinigt und wird über das Hydrochlorid gereinigt.

221 Teile rohes Amin werden in 1,5 1 trockenem Äther gelöst und in die Lösung wird bei 0 Chlorwasserstoff eingeleitet, bis keine weitere Hydrochlorid-Fällung mehr entsteht. Das abgetrennte Octahydro-1 2,4- methenopentalenyl-(5)-amin-hydrochlorid wird mit Äther gewaschen, im Vakuum getrocknet und hat den Smp.: 265-270 .

117 Teile Octahydro- 1 ,2,4-methenopentalenyl-(5)- amin-hydrochlorid werden in 100 Volumteilen Wasser gelöst und mit 200 Volumteilen 4n Natronlauge durchgeschüttelt. Das ausgeschiedene Amin wird 4mal mit je 150 Volumteilen Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers und Destillation erhält man das reine Amin als farblose Flüssigkeit. Das Octahydro-1 ,2,4-metheno- pentalenyl-(5)-amin hat den Sdp. 81-83 /12 Torr, n 2,0 : 1,5160.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Octahydro-1,2,$ methenopentalenyl-(5)-amin der Formel I EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.2 in welcher R eine Acetyl- oder Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, hydrolysiert und das erhaltene Amin durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II alkalisch hydrolysiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II sauer hydrolysiert.